中文名称:

帕克替尼

中文同义词:

野生型JAK2和突变型JAK2V617F抑制剂;帕克替尼;粗粒菌;SB1518抑制剂

英文名称:

PACRITINIB

英文同义词:

14,19-Dioxa-5,7,27-triazatetracyclo[19.3.1.12,6.18,12]heptacosa-1(25),2,4,6(27),8,10,12(26),16,21,23-decaene, 11-[2-(1-pyrrolidinyl)ethoxy]-, (16E)-;16E)-11-[2-(1-Pyrrolidinyl)ethoxy]-14,19-dioxa-5,7,27-triazatetracyclo[19.3.1.1(2,6).1(8,12)]heptacosa-1(25),2,4,6(27),8,10,12(26),16,21,23-decaene Pacritinib (SB1518);Pacritinib, >=98%;PACRITINIB;SB1518;Pacritinib (SB1518);(16E)-11-[2-(1-Pyrrolidinyl)ethoxy]-14,19-dioxa-5,7,27-triazatetracyclo[19.3.1.1(2,6).1(8,12)]heptacosa-1(25),2,4,6(27),8,10,12(26),16,21,23-decaene;SB1518(Pacritinib)

CAS号:

937272-79-2

分子式:

C28H32N4O3

分子量:

472.58

EINECS号:

相关类别:

细胞生物学试剂;苯甲酸;小分子抑制剂，天然产物;Inhibitors

Mol文件:

937272-79-2.mol

沸点 

694.3±65.0 °C(Predicted)

密度 

1.22±0.1 g/cm3(Predicted)

酸度系数(pKa)

9.56±0.20(Predicted)

生物活性

Pacritinib (SB1518)是有效的Janus Kinase 2 (JAK2)和Fms-Like Tyrosine Kinase-3 (FLT3)选择性抑制剂，IC50分别为23和22 nM。Phase 3

体外研究

Pacritinib是野生型JAK2和JAK2V617F的抑制剂（IC 50是19 nM），它高频率存在于MPD患者中。相对于JAK2，Pacritinib对TYK2（IC 50是50 nM）的抑制作用低2倍，对JAK3（IC 50是520 nM）的抑制作用低23倍，对JAK1（IC 50是50 nM）的抑制作用低56倍。Pacritinib有效地渗透细胞调节JAK2的下游信号通路，无论是受体激动剂激活或突变型激活。在JAK2WT- and JAK2V617F-缺少细胞中，Pacritinib诱导细胞凋亡，细胞周期阻滞和抗增殖作用。Pacritinib抑制Karpas 1106P and Ba/F3-JAK2V617F细胞增殖，IC 50分别是348 nM和160 nM。Pacritinib从抑制红细胞和髓系祖细胞来源的内在性菌落生长，IC50分别为63 nM和53 nM。 SB1518也抑制FLT3基因及突变FLT3-D835Y（IC50是6 nM）。在FLT3基因内部串联重复（ITD），FLT3-野生型细胞和原发性AML原始细胞中，Pacritinib抑制FLT3磷酸化和下游STAT，MAPK和PI3K信号。 在含FLT3-ITD的MV4-11细胞中，Pacritinib剂量依赖性减少pFLT3，pSTAT5，PERK1/ 2和pAKT，IC50分别为80 nM，40 nM，33 nM和29 nM。Pacritinib处理原代AML细胞3小时剂量依赖性的减少pFLT3，pSTAT3和pSTAT5，IC 50低于0.5 μM。在FLT3突变和FLT3-wt细胞中，Pacritinib诱导细胞凋亡，细胞周期停滞和抗增殖作用。Pacritinib抑制含FLT3-ITD的MV4-11细胞和原代AML细胞增殖，IC50分别为47 nM 和0.19-1.3 nM。

体内研究

Pacritinib(150毫克/千克)口服q.d.到JAK2 V617F相关移植瘤模型中，可显著改善脾肿大和肝的症状，使60％脾脏重量和92％肝脏重量的正常化，无显著体重减轻或任何血液学毒性，包括血小板减少症和贫血。 Pacritinib诱导剂量依赖性的抑制了JAK2V617F依赖性的SET-2异种移植物的生长（75毫克/千克时为40％和150毫克/千克时为61％）。 Pacritinib对 FLT3-ITD息MV4-11异种移植模型是有效的。 Pacritinib治疗，每日一次，连续21天，诱导了剂量依赖性的肿瘤生长抑制（25毫克/千克时为38％，50毫克/千克时为92％，100毫克/千克时为121％）。在50和100毫克/公斤/天组分别观察到3/10和8/8只小鼠肿瘤完全消退。

特征

双重JAK2/FLT3抑制剂，治疗骨髓纤维化正处于3期临床阶段。

生物活性

Pacritinib (SB1518)是有效的选择性Janus Kinase 2 (JAK2)和Fms-Like Tyrosine Kinase-3 (FLT3)抑制剂，无细胞试验中IC50分别为23和22 nM。Phase 3。

靶点

Target Value FLT3 (D835Y) (Cell-free assay) 6 nM JAK2 (V617F) (Cell-free assay) 19 nM FLT3 (Cell-free assay) 22 nM JAK2 (Cell-free assay) 23 nM TYK2 (Cell-free assay) 50 nM

Target

Value

FLT3 (D835Y) (Cell-free assay)

6 nM

JAK2 (V617F) (Cell-free assay)

19 nM

FLT3 (Cell-free assay)

22 nM

JAK2 (Cell-free assay)

23 nM

TYK2 (Cell-free assay)

50 nM

体外研究

Pacritinib是野生型JAK2和JAK2 SB1518也抑制FLT3基因及突变FLT3-D835Y（IC50是6 nM）。在FLT3基因内部串联重复（ITD），FLT3-野生型细胞和原发性AML原始细胞中，Pacritinib抑制FLT3磷酸化和下游STAT，MAPK和PI3K信号。 在含FLT3-ITD的MV4-11细胞中，Pacritinib剂量依赖性减少pFLT3，pSTAT5，PERK1/ 2和pAKT，IC50分别为80 nM，40 nM，33 nM和29 nM。Pacritinib处理原代AML细胞3小时剂量依赖性的减少pFLT3，pSTAT3和pSTAT5，IC 50低于0.5 μM。在FLT3突变和FLT3-wt细胞中，Pacritinib诱导细胞凋亡，细胞周期停滞和抗增殖作用。Pacritinib抑制含FLT3-ITD的MV4-11细胞和原代AML细胞增殖，IC50分别为47 nM 和0.19-1.3 nM。

体内研究

Pacritinib(150毫克/千克)口服q.d.到JAK2 V617F Pacritinib对 FLT3-ITD息MV4-11异种移植模型是有效的。 Pacritinib治疗，每日一次，连续21天，诱导了剂量依赖性的肿瘤生长抑制（25毫克/千克时为38％，50毫克/千克时为92％，100毫克/千克时为121％）。在50和100毫克/公斤/天组分别观察到3/10和8/8只小鼠肿瘤完全消退。