中文同义词:
PP242 2-(4-氨基-1-异丙基-1H-吡唑并[3,4-D]嘧啶-3-基)-1H-吲哚-5-醇;MTOR抑制剂(PP 242);2-(4-氨基-1-异丙基-1H-吡唑并[3,4-D]嘧啶-3-基)-1H-吲哚-5-醇
英文同义词:
PP242;2-[4-Amino-1-(1-methylethyl)-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-3-yl]-1H-indol-5-ol;PP242, Free Base;Torkinib;PP242 (Torkinib);TORKINIB;PP242; PP-242;PP 242;CS-19;(2E)-2-(4-amino-1-propan-2-yl-2H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-3-ylidene)indol-5-ol
相关类别:
生物活性分子;细胞生物学试剂;小分子抑制剂;小分子抑制剂，天然产物;Akt;mTOR;PI3K;Antineoplastic;PI3K/Akt/mTOR;Inhibitors
沸点
642.0±50.0 °C(Predicted)
酸度系数(pKa)
9.51±0.40(Predicted)
生物活性
Torkinib (PP242) 是一种选择性的mTOR抑制剂，在无细胞试验中IC50为8 nM；靶向作用于mTOR复合体，作用于mTOR比作用于PI3Kδ或PI3Kα/β/γ选择性分别高10倍多和100倍。Torkinib (PP242) 可诱导线粒体自噬和凋亡。
靶点
Target Value
mTOR
(Cell-free assay) 8 nM
p110δ
(Cell-free assay) 0.10 μM
DNA-PK
(Cell-free assay) 0.41 μM
PDGFR
(Cell-free assay) 0.41 μM
mTOR
(Cell-free assay)
8 nM
p110δ
(Cell-free assay)
0.10 μM
DNA-PK
(Cell-free assay)
0.41 μM
PDGFR
(Cell-free assay)
0.41 μM
体外研究
PP242作用于mTOR比作用于其他PI3K家族激酶，比如p110α，p110β，p110γ，p110δ，和DNA-PK(IC50分别为1.96 μM，2.2 μM，1.27 μM，0.102 μM，和0.408 μM)，表现出更有效的选择性。PP242对Ret，PKCα，PKCβ，和JAK2表现出一定的抑制活性，而对215种其他蛋白激酶具有显著的选择性。不同于rapamycin，PP242同时抑制mTORC1和 mTORC2。在BT549细胞中，PP242治疗(0.04-10 μM)以剂量依赖的方式抑制Akt，mTOR底物p70S6K，和其下游靶点S6的磷酸化。 PP242有效抑制PKCα，IC50 为49 nM。低浓度PP242抑制Akt S473磷酸化，较高浓度部分抑制除S473-P 外的Akt T308-P。PP242作为比rapamycin更有效的mTORC1抑制剂，能够抑制原代MEFs细胞的增殖，以及4EBP1在T36/45和S65上的磷酸化，比rapamycin更有效。通过比rapamycin引起更高水平的4EBP1 和eIF4E结合，PP242有效抑制cap依赖性翻译，而 rapamycin无此作用。 PP242有效抑制p190转化的小鼠BM，SUP-B15，和K562细胞增殖，GI50分别为12 nM，90 nM，和85 nM。PP242也会抑制固体肿瘤细胞系，如SKOV3，PC3，786-O，和U87的生长，GI50 分别为0.49 μM，0.19 μM，2.13 μM，和1.57 μM。 PP242能够比rapamycin更有效地使多发性骨髓瘤(MM)细胞减少和凋亡。
体内研究
在小鼠脂肪和肝脏中，PP242给药能够完全抑制Akt在S473和T308的磷酸化。PP242仅部分抑制骨骼肌中Akt磷酸化，并且对T308磷酸化的抑制比对S473更有效，尽管其能够完全抑制4EBP1和S6的磷酸化。 PP242口服给药有效延缓白血病在小鼠模型中的发病，并通过抑制与细胞大小损失相关的mTORC2和mTORC1活化，诱导白血病消退。 PP242治疗有效抑制小鼠体内8226细胞的生长。
