TAK285
中文名称:
TAK285
中文同义词:
N-[2-[4-[[3-氯-4-[3-(三氟甲基)苯氧基]苯基]氨基]-5H-吡咯并[3,2-D]嘧啶-5-基]乙基]-3-羟基-3-甲基丁酰胺;N-[2-[4-[[3-氯-4-[3-(三氟甲基)苯氧基]苯基]氨基]-5H-吡咯并[3,2-D]嘧啶-5;HER2和EGFR(HER1)抑制剂(TAK-285);佩非西替尼
英文名称:
TAK-285
英文同义词:
CS-255;TAK-285;TAK-285(TAK 285);N-[2-[4-[[3-Chloro-4-[3-(trifluoromethyl)phenoxy]phenyl]amino]-5H-pyrrolo[3,2-d]pyrimidin-5-yl]ethyl]-3-hydroxy-3-methylbutanamide;N-(2-(4-(3-Chloro-4-(3-(trifluoromethyl)phenoxy)phenylamino)-5H-pyrrolo[3,2-d]pyrimidin-5-yl)e;Butanamide, N-[2-[4-[[3-chloro-4-[3-(trifluoromethyl)phenoxy]phenyl]amino]-5H-pyrrolo[3,2-d]pyrimidin-5-yl]ethyl]-3-hydroxy-3-methyl-;TAK-285 USP/EP/BP
CAS号:
871026-44-7
分子式:
C26H25ClF3N5O3
分子量:
547.96
EINECS号:
1533716-785-6
相关类别:
蛋白酪氨酸激酶;小分子抑制剂，天然产物;抑制剂;细胞生物学试剂;Inhibitors
Mol文件:
871026-44-7.mol
熔点
167-169℃
沸点
705.5±60.0 °C(Predicted)
密度
1.39
酸度系数(pKa)
14.56±0.29(Predicted)
生物活性
TAK-285是一种新型，HER2和EGFR(HER1)双重抑制剂，IC50分别为17 nM和23 nM，作用于HER1/2比作用于HER4选择性高10倍以上，对MEK1/5， c-Met， Aurora B， Lck， CSK等作用效果稍弱。Phase 1。
体外研究
在实验的34种激酶中,TAK-285只显著抑制HER4，IC50为260 nM,轻微抑制 MEK1, MEK5, c-Met, Aurora B, Lck, CSK, 和 Lyn B，IC50分别为 1.1 µM, 5.7 µM, 4.2 µM, 1.7 µM, 2.4 µM, 4.7 µM, 和 5.2 µM, 但是对其他激酶则无作用效果， IC50 >10 µM。TAK-285作用于BT-474 细胞 (过量表达HER2的 人类胸腺癌细胞系),显著抑制生长，GI50为17 nM。与SYR127063（HER2有效抑制剂）相比, TAK-285作用于HER2和EGFR效果相似。与野生型蛋白的胞质域相比，用于结构测定HER2-KD和EGFR-KD结构测定的突变型和缩短界限型不会显著改变TAK-285的抑制活性（IC50）。TAK-285与EGFR无活性结构结合，与Lapatinib 在活性位点具有相似的结合模式。
体内研究
TAK-285 按 50 mg/kg剂量作用于大鼠和小鼠的口服生物有效性分别为97.7%和 72.2%。TAK-285 按100 mg/kg 剂量口服处理过量携带表达HER2的 BT-474移植瘤的小鼠模型，每天两次，持续14天，具有显著的抗癌效果，T/C比为29%, 但是不会影响体重。与BT-474模型类似，TAK-285 也抑制4-1ST (过量表达HER2的人类胃癌肿瘤) 移植瘤生长，这种作用存在剂量依赖性，按50 mg/kg 和 100 mg/kg 剂量处理，每天两次，T/C 分别为44% 和 11%,不会造成小鼠体重显著减少。而且,TAK-285 处理抑制大鼠4-1ST 肿瘤生长，这种作用存在剂量依赖性，按6.25 mg/kg和12.5 mg/kg剂量处理, T/C分别为38%和14%，而按25 mg/kg和50 mg/kg剂量处理引起肿瘤衰退，T/C分别为-12%和-16%。
生物活性
TAK-285是一种新型，HER2和EGFR(HER1)双重抑制剂，IC50分别为17 nM和23 nM，作用于HER1/2比作用于HER4选择性高10倍以上，对MEK1/5， c-Met， Aurora B， Lck， CSK等作用效果稍弱。Phase 1。
靶点
Target Value
HER2 17 nM
EGFR/HER1
() 23 nM
HER4 260 nM
MEK1 1.1 μM
Aurora B 1.7 μM
Target
Value
HER2
17 nM
EGFR/HER1
()
23 nM
HER4
260 nM
MEK1
1.1 μM
Aurora B
1.7 μM
体外研究
在实验的34种激酶中,TAK-285只显著抑制HER4，IC50为260 nM,轻微抑制 MEK1, MEK5, c-Met, Aurora B, Lck, CSK, 和 Lyn B，IC50分别为 1.1 µM, 5.7 µM, 4.2 µM, 1.7 µM, 2.4 µM, 4.7 µM, 和 5.2 µM, 但是对其他激酶则无作用效果， IC50 >10 µM。TAK-285作用于BT-474 细胞 (过量表达HER2的 人类胸腺癌细胞系),显著抑制生长，GI50为17 nM。与SYR127063（HER2有效抑制剂）相比, TAK-285作用于HER2和EGFR效果相似。与野生型蛋白的胞质域相比，用于结构测定HER2-KD和EGFR-KD结构测定的突变型和缩短界限型不会显著改变TAK-285的抑制活性（IC50）。TAK-285与EGFR无活性结构结合，与Lapatinib 在活性位点具有相似的结合模式。
体内研究
TAK-285 按 50 mg/kg剂量作用于大鼠和小鼠的口服生物有效性分别为97.7%和 72.2%。TAK-285 按100 mg/kg 剂量口服处理过量携带表达HER2的 BT-474移植瘤的小鼠模型，每天两次，持续14天，具有显著的抗癌效果，T/C比为29%, 但是不会影响体重。与BT-474模型类似，TAK-285 也抑制4-1ST (过量表达HER2的人类胃癌肿瘤) 移植瘤生长，这种作用存在剂量依赖性，按50 mg/kg 和 100 mg/kg 剂量处理，每天两次，T/C 分别为44% 和 11%,不会造成小鼠体重显著减少。而且,TAK-285 处理抑制大鼠4-1ST 肿瘤生长，这种作用存在剂量依赖性，按6.25 mg/kg和12.5 mg/kg剂量处理, T/C分别为38%和14%，而按25 mg/kg和50 mg/kg剂量处理引起肿瘤衰退，T/C分别为-12%和-16%。
