盐酸帕唑帕尼
中文名称:
盐酸帕唑帕尼
中文同义词:
5-[[4-[(2,3-二甲基-2H-吲唑-6-基)甲氨基]-2-嘧啶基]氨基]-2-甲基苯磺酰胺单盐酸盐;5-[[4-[(2,3-二甲基-2H-吲唑-6-基)(甲基)氨基]嘧啶-2-基]氨基]-2-甲基苯磺酰胺盐酸盐;帕唑帕尼盐酸盐API;盐酸帕唑帕尼(帕唑帕尼盐酸盐);盐酸帕唑帕尼 5G;帕唑帕尼盐酸盐;盐酸帕唑帕尼;5-[[4-[(2,3-二甲基-2H-吲唑-6-基)(甲基)氨基]嘧啶-2-基]氨基]-3-甲基苯磺酰胺盐酸盐
英文名称:
Unii-33Y9anm545
英文同义词:
Pazopanib HCl;Pazopanib hydrochloride;Unii-33Y9anm545;BenzenesulfonaMide, 5-[[4-[(2,3-diMethyl-2H-indazol-6-yl)MethylaMino]-2-pyriMidinyl]aMino]-2-Methyl-, hydrochloride;786034;ArMala;Pazopanib Hydrochloride (GW786034);5-(4-((2,3-diMethyl-2H-indazol-6-yl)(Methyl)aMino)pyriMidin-2-ylaMino)-2-MethylbenzenesulfonaMide hydrochloride
CAS号:
635702-64-6
分子式:
C21H23N7O2S.ClH
分子量:
473.987
EINECS号:
619-728-0
相关类别:
蛋白酪氨酸激酶;医药原料;医药原料药;抗癌类;抗肿瘤药物;医药中间体;抗肿瘤类药物及免疫抑制剂;HFC80011;原料药;细胞生物学试剂;盐酸帕唑帕尼;API
Mol文件:
635702-64-6.mol
形态
Yellow powder.
用途
盐酸帕唑帕尼是一种靶向VEGFR和PDGFR的口服血管生成抑制剂。
注意事项
盐酸帕唑帕尼口服片剂有200mg、400mg两种规格,用于治疗晚期肾癌的推荐剂量为每日一次800mg,对于中等肝功能障碍的患者,服用剂量可调整至每天200mg;该药未在重度肝功能障碍的患者中进行评估,因此不推荐此类患者应用此药。服用该药应尽量避免同时使用CYP3A 4(细胞色素P450 3A 4酶)抑制剂和诱导剂(如酮康唑、利托那韦和利福平等),如果患者确需同时服用以上药物,则盐酸帕唑帕尼的剂量应有所调整。本品对胎儿有危害,妊娠期间禁用此药。
作用机制
盐酸帕唑帕尼是一种抑制血管生成的多靶点酪氨酸激酶抑制剂,用于晚期肾细胞癌(renalcellcarcinoma,RCC)的治疗。酪氨酸激酶是最常见的生长因子受体,大部分RCC患者由于VHL基因突变以及肿瘤组织异常生长造成缺氧诱导因子(HIF)相关的转录激活,使血管内皮生长因子(VEGF)、血小板衍生的生长因子(PDGF)、表皮生长因子(EGF)、转化生长因子2α(TGF2α)过表达,并通过受体酪氨酸激酶自磷酸化的方式激活Raf/MEK/ERK和PI3K/Akt/mTOR通路,使细胞失控性分裂、增殖和转化,刺激新生血管,促进肿瘤生长和转移。帕唑帕尼能选择性地抑制VEGFR-1、VEGFR-2、VEGFR-3、PDGFR-α、PDGFR -β和C-2Kit,通过阻断酪氨酸激酶可破坏肿瘤细胞的信号传递,进而抑制肿瘤细胞增殖和新生血管形成,从而达到抗肿瘤的目的。
生物活性
Pazopanib HCl (GW786034 HCl)是一种新型多靶点抑制剂，作用于VEGFR1，VEGFR2，VEGFR3，PDGFR，FGFR，c-Kit和c-fms，在无细胞试验中IC50分别是10 nM，30 nM，47 nM，84 nM，74 nM，140 nM和146 nM。Pazopanib 可诱导自噬II型细胞死亡。
靶点
Target Value
VEGFR1
(Cell-free assay) 10 nM
VEGFR2
(Cell-free assay) 30 nM
VEGFR3
(Cell-free assay) 47 nM
FGFR
(Cell-free assay) 74 nM
PDGFR
(Cell-free assay) 84 nM
Target
Value
VEGFR1
(Cell-free assay)
10 nM
VEGFR2
(Cell-free assay)
30 nM
VEGFR3
(Cell-free assay)
47 nM
FGFR
(Cell-free assay)
74 nM
PDGFR
(Cell-free assay)
84 nM
体外研究
在HUVEC细胞中，Pazopanib显著抑制VEGF诱导的VEGFR-2的磷酸化，IC50 为8nM 。 在所有滑膜肉瘤细胞系中Pazopanib都表现出了生长抑制作用，包括SYO-1和HS-SY-II细胞，这种抑制具有剂量依赖的特性。1µg/mL Pazopanib就可以抑制SYO-1和HS-SY-II细胞增殖，而5µg/mL Pazopanib可以让它们的增殖彻底受阻。 Pazopanib 会诱导滑膜肉瘤细胞周期停留在 G1期从而抑制它的生长。与对照的细胞相比，经过Pazopanib处理过的 SYO-1细胞中的AKTs, GSK-3β, JNKs, p70 S6激酶以及mTOR的磷酸化都受到了抑制。在20 mg/mL 到 22.5 mg/mL的浓度之间，Pazopanib 使RPE细胞的生存能力逐渐下降。
体内研究
与没有经过Pazopanib或者仅用10 mg/kg的Pazopanib治疗的小鼠相比，经过30 mg/kg或者100 mg/kg Pazopanib治疗的小鼠其肿瘤症状明显减轻。Pazopanib治疗耐受性良好，各组小鼠之间体重没有发生明显差异。
