[5-[7-甲磺酰基-2-(吗啉-4-基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-D]嘧啶-4-基]嘧啶-2-基]胺

中文名称:

[5-[7-甲磺酰基-2-(吗啉-4-基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-D]嘧啶-4-基]嘧啶-2-基]胺

中文同义词:

[5-[7-甲磺酰基-2-(吗啉-4-基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-D]嘧啶-4-基]嘧啶-2-基]胺;I型PI3K抑制剂(CH5132799);5-(7-(甲基磺酰基)-2-N-吗啉基-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-D]嘧啶-4-基)嘧啶-2-胺

英文名称:

CH5132799

英文同义词:

CH5132799;CH5132799,5-(7-(Methylsulfonyl)-2-Morpholino-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyriMidin-4-yl)pyriMidin-2-aMine;[5-[7-Methylsulfonyl-2-(morpholin-4-yl)-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl]pyrimidin-2-yl]amine;5-(7-(Methylsulfonyl)-2-Morpholino-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyriMidin-4-yl)pyriMidin-2-aMine;[5-[7-Methylsulfonyl-2-(morpholin-4-yl)-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl]pyrimidin-2-yl]amine CH5132799;CH5132799;CH 5132799;CH-5132799;5-(7-(Methylsulfonyl)-2-morpholino-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)pyrimidin-2-ami;CS-541

CAS号:

1007207-67-1

分子式:

C15H19N7O3S

分子量:

377.42

EINECS号:

相关类别:

细胞生物学试剂;信号转导通路激酶抑制剂;小分子抑制剂;小分子抑制剂，天然产物;Inhibitors;PI3K/Akt/mTOR;JAK;STAT;Akt;mTOR;PI3K

Mol文件:

1007207-67-1.mol

沸点 

751.1±70.0 °C(Predicted)

密度 

1.58

酸度系数(pKa)

3.96±0.20(Predicted)

生物活性

CH5132799抑制I型PI3Ks，尤其是PI3Kα，IC50为14 nM；对PI3Kβδγ作用效果稍弱，对PIK3CA突变型细胞系敏感。Phase 1。

靶点

Target Value PI3Kα () 14 nM PI3Kγ 36 nM PI3Kβ 0.12 μM PI3Kδ 0.50 μM

Target

Value

PI3Kα ()

14 nM

PI3Kγ

36 nM

PI3Kβ

0.12 μM

PI3Kδ

0.50 μM

体外研究

CH5132799选择性抑制I类PI3Ks，PI3Kα (IC50 = 0.014 μM )，PI3Kβ (IC50 = 0.12 μM )，PI3Kδ (IC50 = 0.50 μM )，PI3Kγ (IC50 = 0.036 μM )，但是对II类PI3Ks，III类PI3k和mTOR的抑制作用较弱，对26种蛋白激酶没有抑制活性(IC50 > 10 μM)。CH5132799对PI3Kα的致癌突变体E542K (IC50 = 6.7 nM)，E545K (IC50 = 6.7 nM)和H1047R (IC50 = 5.6 nM)比对野生型PI3Kα表现出更强的抑制活性。CH5132799处理的负荷PIK3CA突变型的乳腺癌KPL-4细胞中，Akt的磷酸化作用，和其直接底物，PRAS40与FoxO1/3a，以及下游因子，包括S6K，S6和4E-BP1的磷酸化作用，被有效抑制。负荷PIK3CA突变型的癌细胞系显著对CH5132799敏感。PI3K通路通过突变激活的人肿瘤细胞系中，CH5132799表现出有效的抗肿瘤活性[HCT116(CRC): IC50 = 0.20 lM，KPL-4(BC):13 IC50 = 0.032 lM，T-47D(BC): IC50 = 0.056 lM，SK-OV-3(卵巢)，IC50 = 0.12 lM]。CH5132799有效抑制KPL-4细胞中的AKT磷酸化。

体内研究

CH5132799在几种不同的负荷PIK3CA突变型的异种移植模型中，表现出有效的体内抗肿瘤活性。CH5132799能够克服mTORC1抑制介导的Akt活化和长期依维莫司给药引起的移植瘤再生长。 CH5132799作为临床备用药，在PC-3异种移植模型中(以25 mg/kg, po, q.d.给药11 天，TGI: 101%)表现出良好的口服生物利用度(BA) (小鼠体内101%)，人肝微粒体稳定性和体内抗肿瘤活性。在小鼠，大鼠，猴子和狗体内，CH5132799表现出良好的口服生物利用度(F: 54.2-101%)。在人乳腺癌(KPL-4: PI3Ka H1047R)异种移植小鼠模型中，CH5132799 (12.5 mg/kg, q.d.)口服治疗表现出强的使肿瘤退化作用。即使间歇性给药(q.d., 给药2周/停药一周；q.d., 给药5天/停药2天)，使肿瘤退化的强烈作用在给药6周内也会保持，表明灵活的给药方案在临床上是可行的。