7-[[4-(3-乙炔基苯基氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基]氧基]-N-羟基庚酰胺

中文名称:

7-[[4-(3-乙炔基苯基氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基]氧基]-N-羟基庚酰胺

中文同义词:

7-[[4-(3-乙炔基苯基氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基]氧基]-N-羟基庚酰胺;HDAC、EGFR和HER2抑制剂(CUDC-101);化合物CUDC-101

英文名称:

CUDC-101

英文同义词:

CUDC101;CUDC-101;7-[[4-(3-Ethynylphenylamino)-7-methoxyquinazolin-6-yl]oxy]-N-hydroxyheptanamide;CUDC101; CUDC 101; CUDC-101.;CS-330;CUDC101;CUDC 101;HeptanaMide, 7-[[4-[(3-ethynylphenyl)aMino]-7-Methoxy-6-quinazolinyl]oxy]-N-hydroxy-;7-[[4-[(3-Ethynylphenyl)aMino]-7-Methoxy-6-quinazolinyl]oxy]-N-hydroxyheptanaMide

CAS号:

1012054-59-9

分子式:

C24H26N4O4

分子量:

434.49

EINECS号:

相关类别:

细胞生物学试剂;表观遗传学;小分子抑制剂，天然产物;信号转导通路激酶抑制剂;Inhibitor;Antineoplastic;Inhibitors

Mol文件:

1012054-59-9.mol

熔点 

174-177℃

密度 

1.28

储存条件 

-20°C

溶解度 

DMSO: soluble

酸度系数(pKa)

9.47±0.20(Predicted)

颜色

white

InChIKey

PLIVFNIUGLLCEK-UHFFFAOYSA-N

生物活性

CUDC-101是一种有效的，多靶点抑制剂，作用于HDAC，EGFR和HER2，IC50分别为4.4 nM， 2.4 nM，和15.7 nM，且抑制I/II型HDACs，但是对III型， Sir-type HDACs没有抑制作用。Phase 1。

靶点

Target Value EGFR (Cell-free assay) 2.4 nM HDAC (Cell-free assay) 4.4 nM HDAC1 (Cell-free assay) 4.5 nM HDAC6 (Cell-free assay) 5.1 nM HDAC3 (Cell-free assay) 9.1 nM

Target

Value

EGFR (Cell-free assay)

2.4 nM

HDAC (Cell-free assay)

4.4 nM

HDAC1 (Cell-free assay)

4.5 nM

HDAC6 (Cell-free assay)

5.1 nM

HDAC3 (Cell-free assay)

9.1 nM

体外研究

CUDC-101作为特异性抑制一类和二类HDACs家族的抑制剂，不能抑制第三类HDACs家族。CUDC-101还对其他的蛋白激酶包括KDR/VEGFR2， Lyn,，Lck， Abl-1， FGFR-2， Flt-3和 Ret具有微弱的抑制活性。IC50分别是0.85 μM，0.84 μM，5.91 μM，2.89 μM，3.43 μM，1.5 μM和 3.2 μM。CUDC-101在很多人癌细胞中表现出广谱的抗增殖活性。IC50在0.04μM到0.80 μM之间。在很多癌细胞中，这种活性甚至超过了erlotinib，lapatinib，以及erlotinib和lapatinib与vorinostat共同使用时所表现出的抑制活性。CUDC-101能够抑制具有lapatinib 和 erlotinib抗性的癌细胞系的增殖能力。 CUDC-101 抑制erlotinib抗性的 EGFR突变型T790M细胞系，即使这种抑制效果不是很完全，在其酶活性最高峰是仍不超过60% 。在多种癌细胞系中，CUDC-101处理不仅能够以剂量依赖的方式增加组蛋白H3和H4的乙酰化水平，同时也能够使非组蛋白底物p53 和 α-tubulin的乙酰化水平升高。CUDC-101 同时还能够抑制肿瘤细胞中HER3 的表达， Met 的扩增 以及AKT 的重激活。

体内研究

CUDC-101以120 mg/kg/天方式给药处理Hep-G2肝肿瘤模型能够诱导肿瘤的退化，比erlotinib 所用的最大耐药剂量(25 mg/kg/天) 以及vorinostat等摩尔剂量(72 mg/kg/天)时的抑制效果都要明显有效。CUDC-101 以剂量依赖的方式抑制erlotinib 敏感的H358 NSCLC移植瘤的生长。CUDC-101 也表现出抑制erlotinib 敏感的A549 NSCLC 移植瘤生长的能力。CUDC-101 在两个模型中均表现出明显促进肿瘤退化的效果，分别是 lapatinib 敏感，HER2阴性和EGFR过表达的MDA-MB-468乳腺肿瘤模型和EGFR过表达的CAL-27脑颈癌(HNSCC)模型。CUDC-101抑制 K-ras 突变的 HCT116 结肠模型和EGFR/HER2 (neu)表达的HPAC胰腺肿瘤模型中肿瘤生长。

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