中文名称:

PHA-848125

中文同义词:

CDK/TRK抑制剂(PHA-848125);4,5-二氢-N,1,4,4-四甲基-8-[[4-(4-甲基-1-哌嗪基)苯基]氨基]-1H-吡唑并[4,3-H]喹唑啉-3-甲酰胺;MILCICLIB (PHA-848125)抑制剂;化合物MILCICLIB

英文名称:

PHA-848125

英文同义词:

PHA-848125;4,5-Dihydro-N,1,4,4-tetramethyl-8-[[4-(4-methyl-1-piperazinyl)phenyl]amino]-1H-pyrazolo[4,3-h]quinazoline-3-carboxamide;Milciclib;PHA-848125 (Milciclib);Milciclib (PHA-848125);N,1,4,4-tetramethyl-8-(4-(4-methylpiperazin-1-yl)phenylamino)-4,5-dihydro-1H-pyrazolo[4,3-h]quinazoline-3-carboxamide;4,5-Dihydro-N,1,4,4-tetramethyl-8-[[4-(4-methyl-1-piperazinyl)phenyl]amino]-1H-pyrazolo[4,3-h]quinazoline-3-carboxamide PHA 848125;4,5-Dihydro-N,1,4,4-tetramethyl-8-[[4-(4-methyl-1-piperazinyl)phenyl]amino]-1H-pyrazolo[4,3-h]

CAS号:

802539-81-7

分子式:

C25H32N8O

分子量:

460.57

EINECS号:

相关类别:

细胞生物学试剂;细胞周期;小分子抑制剂，天然产物;抑制剂;Inhibitors

Mol文件:

802539-81-7.mol

熔点 

190 °C

密度 

1.33

酸度系数(pKa)

14.44±0.40(Predicted)

生物活性

Milciclib (PHA-848125)是一种有效的，ATP竞争性CDK抑制剂，作用于CDK2，IC50为45 nM，作用于CDK2比作用于CDK1， 2， 4， 5和7选择性高3倍以上。 Milciclib (PHA-848125)可通过自噬来诱导细胞死亡。Phase 2。

靶点

Target Value CDK2/CyclinA (Cell-free assay) 45 nM TrkA (Cell-free assay) 53 nM CDK7/CyclinH (Cell-free assay) 150 nM CDK4/CyclinD1 (Cell-free assay) 160 nM CDK5/p35 (Cell-free assay) 265 nM

Target

Value

CDK2/CyclinA (Cell-free assay)

45 nM

TrkA (Cell-free assay)

53 nM

CDK7/CyclinH (Cell-free assay)

150 nM

CDK4/CyclinD1 (Cell-free assay)

160 nM

CDK5/p35 (Cell-free assay)

265 nM

体外研究

PHA-848125有效抑制细胞周期蛋白(cyclin)A/CDK2, IC50为45 nM，PHA-84812为ATP竞争性抑制剂。PHA-848125也抑制cyclin H/CDK7,cyclin D1/CDK4,p35/CDK5,cyclin E/CDK2，及cyclin B/CDK1活性，IC50 分别为of 0.15, 0.16, 0.265, 0.363, 0.398 μM。PHA-848125作用于大部分对PHA-848125敏感的细胞系时，诱导细胞周期停在G1期，这种抑制存在浓度依赖性。PHA-848125也破坏视网膜神经胶质瘤蛋白在CDK2和CDK4特定位点的磷酸化作用, 降低视网膜神经胶质瘤蛋白和cyclin A水平,且增强 p21(Cip1), p27(Kip1)和p53表达。TMZ，BG和 PHA-848125联用作用于细胞生长产生协同效果。

体内研究

PHA-848125可以高效作用于A2780人类卵巢癌模型。PHA-848125按40mg/kg剂量每天2次处理K-Ras(G12D)LA2鼠，持续处理10天，处理结束时，明显抑制肿瘤生长。 在多种人类移植瘤模型，致癌物诱导的肿瘤模型，及扩散性原代白血病模型中，口服处理PHA-848125，具有明显的抗癌活性。