西地那非

中文名称:

西地那非

中文同义词:

碱式西地那非;1-[4-乙氧基-3-[5-(6,7-二氢-1-甲基-7-氧代-3-丙基-1H-吡唑并[4,3d]嘧啶)]苯磺酰]-4-甲基哌嗪;西地那非;西地那非 标准品;西地那非原料药;柠檬酸地那非;水溶性甲磺酸盐西地那非;饱腹感原料

英文名称:

Sildenafil

英文同义词:

SILDENAFIL;5-[2-ethoxy-5-(4-methylpiperazin-1-yl-sulphonyl)phenyl]-1-methyl-3-n-propyl-1,6-dihydro-7h-pyrazol[4,3d]pyrimidin-7-one;7H-Pyrazolo[4,3-d]pyriMidin-7-one, 5-[2-ethoxy-5-[(4-Methyl -1-piperazinyl)sulfonyl]phenyl]-1,6-dihydro-1-Methyl-3-propyl-;Sildenafil solution;5-{2-ethoxy-5-[(4-methylpiperazin-1-yl)sulfonyl]phenyl}-1-methyl-3-propyl-1,4-dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d] pyrimidin-7-one;5-[2-Ethoxy-5-[(4-methyl-piperazin-1-yl)sulfonyl]phenyl]-1,6-dihydro-1-methyl-3-propyl-7H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-one;5-(2-Ethoxy-5-((4-methylpiperazin-1-yl)sulfonyl)phenyl)-1-methyl-3-propyl-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7(6H)-one;5-[2-ethoxy-5-(4-Methylpiperazine-1-sulfonyl)phenyl]-1-Methyl-3-propyl-1H,6H,7H-pyrazolo[4,3-d]pyriMidin-7-one

CAS号:

139755-83-2

分子式:

C22H30N6O4S

分子量:

474.58

EINECS号:

604-158-7

相关类别:

其它药物;药物;激素甾体;壮阳保健原料;医药原料;保健原料;原料药;中间体;化学原药;甾体激素类;性功能障碍;治疗男性勃起功能障碍药;小分子抑制剂;有机化工;医药原料药;对照品;化工中间体;原料;Active Pharmaceutical Ingredients;Miscellaneous Biochemicals;Sildenafil;Erectile Dysfunction;Heterocycles;Intermediates Fine Chemicals;Pfizer compounds;Pharmaceuticals;Sulfur Selenium Compounds;TAMIFLU;pharmaceutical intermediates;保健原料;11;减肥原料;保健品;壮阳;男性保健原料;保健;主打产品;中药对照品

Mol文件:

139755-83-2.mol

熔点 

187-189°C

密度 

1.39±0.1 g/cm3(Predicted)

闪点 

9℃

储存条件 

Refrigerator

酸度系数(pKa)

pKa 8.7 (Uncertain)

InChIKey

BNRNXUUZRGQAQC-UHFFFAOYSA-N

CAS 数据库

139755-83-2(CAS DataBase Reference)

EPA化学物质信息

7H-Pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-one, 5-[2-ethoxy-5-[(4-methyl-1-piperazinyl)sulfonyl]phenyl]-1,6-dihydro-1-methyl-3-propyl- (139755-83-2)

治疗男性勃起功能障碍的口服药

西地那非是治疗男性勃起功能障碍的口服药，是由美国辉瑞制药公司研发用于治疗心血管疾病的5-磷酸二酯酶抑制剂的时候意外发现这一种药对病者的性生活有改善。1998年3月经美国食品药品管理局批准用于治疗男性勃起功能障碍的处方药,成为临床上第一个专门用于治疗男性勃起功能障碍的口服药。 常见的不良反应有头痛、头晕、颜面潮红、消化不良、鼻塞、视觉异常，这种异常可能表现为蓝/绿颜色辨别异常、光感增强或视物模糊。 比较严重的不良反应还包括：卧位血压下降和心输出量下降，此外临床研究显示服用西地那非后进行性行为，发生心脏异常的几率增加，这包括心绞痛、头晕、恶心等症状，并有可能造成心源性猝死。

发现历史

1992年《Nature》杂志发文，评选了当年的年度分子为一氧化氮（NO），以表彰其在血管扩张作用中所扮演的重要角色。于是辉瑞公司决定以NO为基础来研发新的扩血管药物。通过一系列筛选，选定并命名一种新的小分子，UK92-480--即西地那非的前世，来观察其在扩张血管治疗高血压中的作用。 然而，这种新的药物未达到预期的研究目标，沮丧的研究人员决定召回这些试验品。却发现了一个奇怪的事实：大多数受试者拒绝上交试验药物。研究人员调查发现，原来是新药的一项副作用备受受试者青睐：很多受试者发现自己在服用该药物后，阴茎勃起功能明显得到增强。于是公司决定改变研究方向，将开发抗高血压药物转向开发治疗男性性功能障碍药物。于是，西地那非就这样从前世走向今生。

药效学

西地那非作为磷酸二酯酶（PDEs）抑制剂，能够高选择性抑制PDEs大家族中的PDE5家族，其在肺血管及阴茎海绵体血管中分布较多。西地那非通过抑制PDE5，使得细胞内cGMP信号持续激活，细胞内钙离子浓度持续下降，扩张阴茎海绵体血管及肺血管，从而发挥其治疗勃起功能障碍及肺动脉高压的作用。体外实验表明，本药对PDE5有高度选择性，是PDE1的80倍，PDE2和PDE4的700倍，PDE3的4000倍。由于PDE3与心肌收缩力有关，心肌不存在PDE3，因此本药无正性肌力作用，不影响心肌收缩力。但大剂量（100mg）口服时可引起卧位血压下降，且服药2小时后血压下降最明显，因此，性活动时候可能诱发心脏事件。 除海绵体平滑肌外，在血小板，血管，内脏平滑肌以及骨胳肌内也发现低浓度的PDE5存在，本药可通过对这些组织中的PDE5的抑制增强抗血小板聚集，以及舒张周围血管作用。 目前已用于临床的PDE5抑制剂有3种，即西地那非、伐地那非和他达拉非。它们的作用机制均相同。1998年3月，美国FDA批准西地那非口服制剂应用于阳痿治疗以来，取得了较好的临床效果。 其它的磷酸二酯酶抑制剂在临床上也有广泛应用。如米力农作为PDE3抑制剂的主要代表药物，增强心肌收缩和舒张能力，并提高心脏功能。西洛他唑是特异性PDF3a抑制剂，能增加末梢动脉的血流量增加，抑制血小板聚集，使其在糖尿病病变(如间歇性跋行)的治疗中发挥着重要的作用。吡拉米特是第二代PDE4选择性抑制剂，具有明显的抗炎、抗过敏、及支气管扩张作用。

药动学

吸收 口服吸收10-40起效，生物利用度40%，餐后口服90-180分钟达峰。 分布 本药与主要循环代谢物（N-去甲基化物）约有96%蛋白结合率，组织分布良好，分布容积105L。 代谢 主要通过肝药酶P450（CYP）3A4和2C9代谢，其代谢产物体外作用强度为本药的50%，因此其药理作用大约20%来源于代谢产物。 排泄 本药和代谢产物半衰期4h，主要以代谢产物的形式经粪便排泄，13%经肾排泄。健康志愿者服药90分钟后，在精液种测得本药的含量不足给药量的0.001%。

化学性质 

柠檬酸西地那非(Sildenafil Citrate)：C22H30N6O4S?C6H8O7。 [139755-83-2]。

用途 

为V-磷酸二酯酶抑制剂，用于治疗勃起机能障碍。

生产方法 

方法1：3-正丙基吡唑-5-羧酸乙酯(I，24.1g，0.132mo1)和硫酸二甲酯(16.8g，0.133mo1)混合，在90℃加热2h。将反应液溶于二氯甲烷，用碳酸钠溶液洗。分出有机层，用无水硫酸镁干燥。减压浓缩，剩余的固体用300g硅胶层析，以二氯甲烷洗脱，得24g无色的油状物的1-甲基-3-正丙基吡唑-5-羧酸乙酯(Ⅱ)，收率79%。Rf 0.8(硅胶；二氯甲烷：甲醇：乙酸=80：20：1)。 化合物(Ⅱ)(20.2g，0.10mo1)悬浮于6mol/L的氢氧化钠溶液(50ml，0.30mo1)中，在80℃加热反应2h。加50ml水稀释，以25ml浓盐酸酸化。过滤得到12.3g淡棕色结晶的1-甲基-3-正丙基吡唑-5-羧酸(Ⅲ)，收率71%，熔点150-154℃。 将化合物(Ⅲ)(12.1g，0.072mo1)分批加到13ml发烟硫酸和11ml发烟硝酸的混合液中，保持温度在60℃以下。加毕，在60℃反应过夜。冷却至室温，倾入冰中。滤集沉淀，得11.5g白色的固体的1-甲基-4-硝基-3-正丙基吡唑-5-羧酸(Ⅳ)，收率75%，熔点124-127℃。 将化合物(Ⅳ)(11.3g，0.053mo1)加到50ml氯化亚砜中，回流3h。冷却，减压蒸出过剩的氯化亚砜。将油状的剩余物溶于50ml丙酮，然后将此丙酮溶液小心地加到50g冰和50ml浓氨水的混合液中。滤集沉淀，得8.77g淡黄色固体的1-甲基-4-硝基-3-正丙基吡唑-5-羧酰胺(V)，收率78%。 将化合物(V)(3.45g，16.2mmo1)和二氯化锡二水合物(18.4g，81mmo1)悬浮于乙醇中，回流2h。冷至室温，用2mol/L氢氧化钠溶液调至Ph值9。用二氯甲烷(3×150m1)萃取，萃取液合并，无水硫酸镁干燥。减压浓缩，剩余物用乙醚研磨，得2.77g类白色固体的4-氨基-1-甲基-3-正丙基吡唑-5-羧酰胺(Ⅵ)，收率94%，熔点98～101℃。 将化合物(Ⅵ)(3.0g，16.4mmo1)、4-二甲氨基吡啶(0.02g，0.164mmo1)和三乙胺(3.34g，33.0mmo1)溶于50ml二氯甲烷，在0℃和搅拌下，再加入溶于50ml二氯甲烷的2-乙氧基苯甲酰氯(6.1g，33.0mmo1)的溶液。任其升至室温，搅拌2h。减压蒸出溶剂，剩余物溶于250ml 19：1的二氯甲烷-甲醇混合溶剂中．用100ml lmol/L盐酸洗，无水硫酸镁干燥。减压浓缩，粗品用200g硅胶层析，以97：3的二氯甲烷-甲醇洗脱，得到粉红色固体。用乙酸乙酯-己烷结晶，得2.2g淡粉红色固体的4-(2-乙氧基苯甲酰氨基)-1-甲基-3-正丙基吡唑-5-羧酰胺(Ⅶ)，收率40%，熔点153-155℃。 氢氧化钠(54g，1.35mo1)和224ml 30%双氧水溶于2000ml水，分批加入化合物(Ⅶ)(233g，0.676mo1)，再加入700ml乙醇，回流2h。冷却，减压浓缩。在冷却下，往剩余的固体中加入380ml 2mol/L盐酸，然后用二氯甲烷(1× 700m1,3×200ml)萃取。萃取液合并，先后用碳酸钠溶液(3×400ml)和300ml盐水洗，无水硫酸钠干燥。减压浓缩，剩余物用1000g硅胶层析，用逐渐含0%到含1%的甲醇的二氯甲烷溶液洗脱。粗品用300ml乙醚研磨，得152.2g无色固体的5-(2-乙氧基苯基)-1-甲基-3-正丙基-1，6-二氢-7H-吡唑并[4，3-d]吡啶-7-酮(Ⅷ)，收率72%，熔点143～146℃。 在0℃和氮气保护下，将化合物(Ⅷ)(10.0g，32.1mmo1)分批加到20ml氯磺酸中，搅拌过夜。小心倾入150ml冰水中，用9：1的二氯甲烷-甲醇混合溶剂(4×100ml)萃取。萃取液合并，无水硫酸钠干燥。减压浓缩，得12.8g白色固体的5-(5-氯磺基-2-乙氧基苯基)-1-甲基-3-正丙基-1，6-二氢-7H-吡唑并[4，3-d]吡啶-7-酮(Ⅸ)，收率97%，熔点179-181℃。 将化合物(Ⅸ)(750mg，1.80mmo1)悬浮于50ml乙醇，在室温和搅拌下，加入4-甲基哌嗪(5.50mmol)，搅拌4天。减压蒸出溶剂，剩余物溶于100ml9：1的二氯甲烷-甲醇混合溶剂，用100ml饱和碳酸钠溶液洗。水层再用二氯甲烷-甲醇(3×100ml)萃取。所有有机层合并，无水硫酸镁干燥。减压浓缩，剩余物用甲醇-二甲基甲酰胺结晶，得西地那非，收率88%，熔点187-189℃。 方法2：在叔丁醇钾存在下，化合物(X)在丁醇中回流8h，得到西地那非，收率90.2%。

危险品标志 

Xi,T,F

危险类别码 

36/37/38-39/23/24/25-23/24/25-11

安全说明 

22-24/25-36-26-45-36/37-16-7

危险品运输编号 

UN1230 - class 3 - PG 2 - Methanol, solution

WGK Germany 

1

海关编码 

38220090

毒害物质数据

139755-83-2(Hazardous Substances Data)