替勃龙

中文名称:

替勃龙

中文同义词:

甲异炔诺龙;替勃龙;甲基异炔诺酮;甲基异炔酮;17-羟基-7alpha-甲基-19-去甲孕甾-5(10)-烯-20-炔-3-酮;提伯龙;替勃龙杂质;替勃龙/甲异炔诺龙

英文名称:

Tibolone

英文同义词:

TIBOLONE;LIVIELLA;LIVIAL;5(10)-ESTREN-7-ALPHA-METHYL-17-ALPHA-ETHYNYL-17-BETA-OL-3-ONE;(7A,17A)-17-HYDROXY-7-METHYL-19-NORPREGN-5(10)-EN-20-YL-3-ONE;17-hydroxy-7alpha-methyl-19-norpregn-5(10)-en-20-yn-3-one;17ALPHA-HYDROXY-7ALPHA-METHYL-19-NORPREGN-5(10)-EN-20-YN-3-ONE;19-NORPREGN-5(10)-EN-20-YN-3-ONE,17-HYDROXY-7-METHYL-, (7A,17A)-

CAS号:

5630-53-5

分子式:

C21H28O2

分子量:

312.45

EINECS号:

227-069-1

相关类别:

原料药杂质;原料药;医药原料;化工;Steroid and Hormone;Active Pharmaceutical Ingredients;Hormone;Acetylenes;Biochemistry;Functionalized Acetylenes;Hydroxyketosteroids;Steroids;Intermediates Fine Chemicals;Pharmaceuticals

Mol文件:

5630-53-5.mol

熔点 

169 °C

沸点 

447.4±45.0 °C(Predicted)

密度 

1.13±0.1 g/cm3(Predicted)

折射率 

105 ° (C=0.54, CH2Cl2/Et2O)

储存条件 

2-8°C

溶解度 

DMSO: soluble15mg/mL, clear

形态

neat

酸度系数(pKa)

13.10±0.60(Predicted)

颜色

white to beige

Merck 

9427

CAS 数据库

5630-53-5(CAS DataBase Reference)

背景

替勃龙( Tibolone) ，其有效成分为7-甲基异炔诺酮，口服后迅速代谢成三种化合物而发挥其药理作用。其中3α-OH－替勃龙和3β-OH－替勃龙两种代谢物具有雌激素样活性，而第三种代谢物替勃龙的Δ4 –异构体具有孕激素和雄激素样活性。该药1965年获得专利，1987年在荷兰上市，至今已在91个国家获批用于治疗绝经期综合征，其中55个国家同时获批用于预防绝经后骨质疏松症。

产品描述

替勃龙(tibolone)是一种组织选择性雌激素活性调节剂(STEARs)，为一种人工合成的类固醇激素。替勃龙本身激素活性很弱，主要依赖于组织局部酶的活性和组织的特异性代谢机制，在不同组织发挥不同的效应。现I临床主要应用于围绝经期和绝经后妇女缓解血管舒缩症状、改善泌尿生殖道萎缩症状、预防骨质丢失及降低骨折的发生率以及提高生命相关质量等方面. 替勃龙能够稳定妇女在更年期卵巢功能衰退后的下丘脑-垂体系统。

制备

1）7 α-甲基雌甾-5(10)-烯-17β-羟基-3-酮的制备 将1.1 g(8.72 mmol)草酸，24 mL 水投入250 mL四口反应瓶中搅拌溶解。在反应混合物中加入1.0g(3.31 mmol)化合物2 溶于70 mL 甲醇的溶液。于室温搅拌反应1.0 h。反应毕，在搅拌下倾入冰水中析晶，析出化合物2。稍静置过滤，水洗至中性。固体物于50 ℃烘干得0.8 g (2.78 mmol)，收率为84.5 %，HPLC 归一法纯度为87 %。色谱条件：检测波长210 nm：流动相：甲醇-水(85∶15)，mp ：127.0 ～128.5 ℃。 2）3，3-二甲氧基-7 α-甲基雌甾-5(10)-烯-17β-羟基(4)的制备 向装有氯化钙干燥管的100 mL 三口反应瓶中加入2.0 g(6.94 mmol)化合物3 和36 mL 无水甲醇，稍加热助溶。溶解澄清后投入干燥的1.3 g 丙二酸，在20 ～ 25 ℃搅拌反应24 h。反应结束后将反应物降温至5 ℃左右，加入饱和的碳酸氢钠溶液调节溶液pH 7。用二氯甲烷萃取，水洗有机层3 次。分去水层，有机层用无水硫酸钠干燥。滤除干燥剂，浓缩至干得化合物4 的粗品2.2 g(6.59 mmol)，收率为95 %，HPLC 归一法纯度为88 %。 3）3，3-二甲氧基-7 α-甲基雌甾-5(10)-烯-17-酮(4)的制备 向250 mL 四口瓶中投入3.4 g 重铬酸吡啶盐，搅拌0.5 h。通N2，将反应物冷却至5 ℃左右，于10min 内倾入1.0 g(2.99 mmol)化合物4 溶于50 mL 二氯甲烷的溶液。撤冷浴，室温搅拌反应18.0 h。反应毕，滤除氧化剂回收。用10 %的氢氧化钠溶液洗涤4 次，饱和盐水洗涤至pH 7。有机层用无水硫酸钠干燥，浓缩出固体，晾干得0.95 g(2.86mmol)化合物5 的粗品。收率为95.6 %。用乙醇重结晶得0.6g 化合物5 的精品。归一法纯度为95 %以上。mp ：125.0 ～ 127.0 ℃。 4）3，3-二甲氧基-7α-甲基雌甾-5(10)-烯-17 β-羟-17α-乙炔基(6)的制备 将25 mL 乙二胺投入100 mL 的四口反应瓶中，用N2置换瓶内空气。向反应瓶中加入已剪成细丝状的1.0 g 锂，搅拌使之溶解。溶解完毕呈深蓝色。通入乙炔气体，于90 ℃反应15 min，80 ℃反应30min。然后降温并继续通乙炔气体使体系为透明褐色溶液。当温度降至32 ～ 35 ℃时，滴加1.4 g(4.22mmol)化合物5 的四氢呋喃溶液。保温滴加0.5 h。滴毕，继续通乙炔气2.0 h。反应毕，将混合物倾入水中，用90 mL 二氯甲烷萃取3 次。合并有机层，水洗有机层至pH 7。有机层用无水硫酸钠干燥，减压蒸去二氯甲烷得油状物。加入环已烷，用化铝脱色2.0 h。脱色毕，滤除氧化铝，减压蒸去溶剂得1.4g(13.9 mmol)化合物6 的粗品。收率为92.8 %。HPLC 归一法纯度为92 %。将粗品用异丙醚重结晶得分析纯样品，mp ：141 ～ 143 ℃。 5）替勃龙的制备 将1.0 g(2.79 mmol)化合物6 和33 mL 乙醇投入100 mL 反应瓶中，再缓缓加入1.3 g 草酸溶于5.5mL 水的溶液。于室温反应2.0 h。反应毕，将瓶内混合物于搅拌下倾入37.5 mL 5 %碳酸氢钠溶液，向上述混合物中加入80 mL 水。静置0.5 h，过滤。滤饼洗至中性，出料晾干。将粗品用15 g 硅胶进行色谱过柱，用含痕量吡啶的乙酸乙酯为洗脱剂，接收含产品纯度大于99.5 %洗脱液。控制浴温低于35 ℃浓缩洗脱液至干，得0.6 g 替勃龙。收率为68.7 %。mp ：166 ～ 168 ℃。

用途 

雄激素，同化激素类药，治疗妇女更年综合症。

用途 

雄激素、同化激素类药，用于治疗妇女更年期综合症，还能预防骨质疏松

危险品标志 

N

危险类别码 

51/53

安全说明 

22-24/25-61

危险品运输编号 

UN 3077 9/PG 3

RTECS号

RC8964020