氯沙坦羧酸

中文名称:

氯沙坦羧酸

中文同义词:

洛沙坦杂质14;5-羧酸氯沙坦;洛沙坦杂质;EXP-3174、5-羧酸洛沙坦;氯沙坦羧酸;洛沙坦-5-羧酸;5-羧酸洛沙坦;氯沙坦

英文名称:

2-BUTYL-4-CHLORO-1-[(2-(1-H-TETRAZOL-5-YL)[1,1-BIPHENYL]-4-YL)METHYL]-1-H-IMIDAZOLE-5-CARBOXYLIC ACID

英文同义词:

LOSARTAN CARBOXY ACID;AKOS 91941;2-BUTYL-4-CHLORO-1-[(2-(1-H-TETRAZOL-5-YL)[1,1-BIPHENYL]-4-YL)METHYL]-1-H-IMIDAZOLE-5-CARBOXYLIC ACID;’-biphenyl)-4-yl)methyl)-;1h-imidazole-5-carboxylicacid,2-butyl-4-chloro-1-((2’-(14-tetrazol-5-yl)(1,1;E-3174;EXP-3174;E 3174;EXP 3174;E3174;EXP3174;2-Butyl-4-chloro-1-[[2-(2H-tetrazol-5-yl)[1,1-biphenyl]-4-yl]methyl]-1H-imidazole-5-carboxylic acid;E-3174, EXP-3174

CAS号:

124750-92-1

分子式:

C22H21ClN6O2

分子量:

436.89

EINECS号:

相关类别:

原料;医药原料;合成材料中间体;杂质对照品;Intermediates Fine Chemicals;Metabolites Impurities;Pharmaceuticals;Heterocycles

Mol文件:

124750-92-1.mol

熔点 

130-132°C

沸点 

707.8±70.0 °C(Predicted)

密度 

1.41±0.1 g/cm3(Predicted)

储存条件 

Inert atmosphere,2-8°C

酸度系数(pKa)

0.79±0.50(Predicted)

抗高血压药

氟沙坦为血管紧张素Ⅱ的AT1亚型受体阻断剂，其钾盐是第一个沙坦类抗高血压药，由美国杜邦和默克联合公司开发，1994年11月首先在瑞典获准上市，1995年4月14日获FDA批准, 并相继在许多国家上市。 药理作用：氟沙坦能特异性的拮抗血管紧张素ⅡAT1受体，阻断了循环和局部组织中血管紧张素Ⅱ(AGⅡ) 所致的动脉血管收缩、交感神经兴奋和压力感受器敏感性增加等效应，强力和持续性降低血压，使收缩压和舒张压下降。尚可减轻左心室肥厚，抑制心肌细胞增生，延迟或逆转心肌重构，改善左室功能。对血糖、血脂代谢无不利影响。其还具有改善肾血流动力学作用，减轻肾血管阻力，选择性扩张出球小动脉，降低肾小球内压力，降低蛋白尿，增加肾血流量和肾小球滤过率，保护肾脏而延缓慢性肾功能不全的过程，特别对糖尿病肾病的恶化有逆转作用。 用途：用于原发性高血压和充血性心力衰竭。

合成路线

2-丁基-4-氯-5-羟甲基咪唑（2）与5-(4-溴甲基联苯-2-基)-1-三苯甲基-1H-四唑（3）反应生成（4）；（4)先脱保护基生成2-丁基-4-氯-5-甲酰基-1-{[2′-(1-H-四唑-5-基)-联苯-4] -甲基}咪唑5)；(5)经还原得氟沙坦(1)。 图1为氟沙坦的合成路线

药代动力学

氯沙坦口服吸收迅速，0.5h~1h达到血药峰值浓度，血药峰浓度为80ng/ml，肝脏首过效应显著，生物利用度为33%~37%，血浆蛋白结合率为98.7%，很难通过血脑屏障。消除半衰期为1.5h~2h。在肝脏经细胞色素P450酶代谢形成有药理活性的产物E-3174，其活性比母体约强15倍~30倍，蛋白质结合率大于99%，半衰期约为6h~9h，使降压作用进一步加强和持久。氯沙坦及其代谢产物大部分经肝脏和泌尿道排泄，口服一次剂量14C标记的氯沙坦后，大约35%的放射性出现在尿中，58%出现在粪便中。

不良反应

氯沙坦的耐受性良好，不良反应较少且轻微和短暂，一般不需中断治疗。一项临床研究表明，疗程8周~12周，氯沙坦和安慰剂组的不良反应发生率分别为15.3%和15.5%。常见的不良反应应有头晕、头痛、乏力、腹痛、腹泻、转氨酶增高、关节痛、背痛、咳嗽、荨麻疹、体位性血压、罕见血管性水肿。氯沙坦很少发生乏力副作用。由于氯沙坦出色的耐受性使服用该药的病人停药率只有2.3%。与地高辛同时应用时，不影响地高辛的药代动力学性质。

注意事项

对本品过敏者禁用，孕妇禁用。对于血容量耗竭患者在开始应用本品之后可能出现低血压症状，应考虑减少剂量或在应用本品前改善症状。 有关氟沙坦的抗高血压药、合成路线、注意事项、不良反应、药代动力学是由Chemicalbook的灿灿编辑整理。（2016-02-03）

生物活性

Losartan Carboxylic Acid (E-3174) 是 Losartan 的活性羧酸代谢产物，是血管紧张素 Ⅱ 受体 1 型 (AT1) 拮抗剂。对大鼠 AT1B/AT1A 和人 AT1 的 Ki 值分别为 0.97、0.57、0.67 nM。Losartan Carboxylic Acid 阻断血管紧张素II诱导的血管平滑肌细胞 (VSMC) 反应。Losartan Carboxylic Acid 升高血浆肾素活性，降低平均动脉压。

靶点

Angiotensin II receptor type 1

体外研究

The specific binding of [125I]-angiotensin II to VSMC is inhibited by Losartan Carboxylic Acid (E-3174) with an IC 50 of 1.1 nM. Losartan Carboxylic Acid abolishes the angiotensin II-induced formation of inositolphosphates in VSMC. Losartan Carboxylic Acid inhibits the angiotensin II-induced elevation of intracellular cytosolic Ca2+ concentration with an IC 50 of 5 nM. Losartan Carboxylic Acid is more effective than losartan in blocking the angiotensin II-induced increase in Egr-1 mRNA. Losartan Carboxylic Acid inhibits the angiotensin II-induced cell protein synthesis with an IC 50 of 3 nM.

体内研究

Losartan Carboxylic Acid (E-3174) (0.1 mg/kg; i.v. followed by 0.02 mg/kg/h for 5.5 h) induces a similar level of inhibition (87±4%) of the pressor responses to angiotensin I. Intravenous Losartan Carboxylic Acid (0.1 mg/kg+0.01 mg/kg/min) is infused in anesthetized dogs with recent (8.1±0.4 days) anterior myocardial infarction. Electrolytic injury of the left circumflex coronary artery to induce thrombotic occlusion and posterolateral ischemia is initiated 1 h after the start of treatment. Animal Model: Mongrel dogs of either sex, weighing 15-25 kg Dosage: 0.1 mg/kg (followed by 0.02 mg/kg/h) Administration: i.v. for 5.5 hours Result: The pressor response was reduced by 87±4%.

Animal Model:

Mongrel dogs of either sex, weighing 15-25 kg

Dosage:

0.1 mg/kg (followed by 0.02 mg/kg/h)

Administration:

i.v. for 5.5 hours

Result:

The pressor response was reduced by 87±4%.

安全说明 

24/25

海关编码 

29339900