地拉罗司

中文名称:

地拉罗司

中文同义词:

4-[3,5-二(2-羟基苯基)-1,2,4-三唑-1-基]苯甲酸;地拉罗司;地拉罗司(去铁斯若);拉罗司杂质;地拉罗司-D4;地拉罗斯杂质;地拉罗司DEFERASIROX;去铁斯若

英文名称:

Deferasirox

英文同义词:

Deferasirox(CGP-72670);4-[3,5-bis(6-oxocyclohexa-2,4-dien-1-ylidene)-1,2,4-triazolidin-1-yl]benzoic acid;Deferasirox(Exjade);Deferisirox;4-[3,5-bis(2-hydroxyphenyl);20kg;Deferasirox, >=99%;Deferasirox D8

CAS号:

201530-41-8

分子式:

C21H15N3O4

分子量:

373.36

EINECS号:

685-491-5

相关类别:

医药原料药;医药原料;三齿状铁螯合剂;小分子抑制剂;医药中间体;医用原料;Aromatics;Chelating Agents Ligands;Heterocycles;Intermediates Fine Chemicals;Pharmaceuticals;科研试剂;Pharmaceutical intermediate;原料药;杂质标准品;抑制剂;药物杂质及中间体;试剂;Chelating agent (iron);Aromatics Compounds;Exjade, ICL-670, ICL-670A, CGP-72670

Mol文件:

201530-41-8.mol

熔点 

260-2620C

沸点 

672.1±65.0 °C(Predicted)

密度 

1.40±0.1 g/cm3(Predicted)

储存条件 

-20°C Freezer

酸度系数(pKa)

pKa1 4.57, pKa2 8.71, pKa3 10.56 (Nick); Also reported in H2O/DMSO (CDMSO = 0.20) as pKa1 4.61, pKa2 10.12, pKa3 12.08 (Steinhauser)

概述

地拉罗司（deferasirox）化学名为 4-[3,5-二(2-羟基苯基)-1,2,4-三唑-1-基]苯甲酸，是由瑞士诺华制药公司研究开发的铁螯合剂产品，是美国 FDA 批准的第一个能够常规使用的口服驱铁剂，获准在≥2岁 、输血造成的慢性铁负荷过多的患者中使用 , 在欧洲它被推荐作为 6 岁以上地中海贫血铁过载患者的一线用药, 国内目前正在进行临床研究；Ⅱ 、Ⅲ期临床试验及药代动力学研究均表明，其具有良好的安全性和耐受性, 且能显著降低心脏、肝脏铁负荷, 易于被患者接受。同时，其也具有抗真菌(如在富含铁环境中生长的毛霉菌 )、抗细胞增殖、抗疟疾 、抗氧化应激损伤 、抗细胞毒诱导细胞凋亡等药物学特性；可用于继发性血色病、迟发性皮肤卟啉病等疾病的治疗。

制备方法

以水杨酸为原料，经氯化亚砜氯化得到水杨酰氯，水杨酰氯与水杨酸酰胺在高温减压蒸馏条件下代替普通回流的方法得到中间体，通过高温减压蒸馏，可蒸出大量低沸物和副产物，使中间体的质量分数由 88.7%提高至 97.5%。最后对羧基苯肼盐酸盐在先脱除盐酸后，与中间体环合制备地拉罗司产物，减少了反应后处理中脱盐、蒸除溶剂等操作，同时减少了无水乙醇的使用量，使操作更加简便。 1.水杨酰氯（化合物 1）的制备 在反应瓶中加入水杨酸（13.8 g，0.1 mol）、无水吡啶 10 滴、氯化亚砜 10 mL，室温下搅拌反应30 min，缓慢升温至 70 ℃搅拌，至几乎无氯化氢气体放出，再升温至 80 ℃，搅拌 3 h。减压蒸出剩余氯化亚砜，得淡黄色液体，冷却析出结晶，直接用于下一步反应。 2.2-(2-羟苯基)-[1,3]苯并 嗪酮（化合物 2）的制备 在装有蒸馏装置的反应瓶中加入水杨酰胺（13.7 g，0.1 mol）和上步反应制得的化合物 1，加热至 180 ℃，边反应边减压蒸馏 3 h 以除去反应得到的水。在熔化下（保温）加入 50 mL 无水乙醇，析出固体黄色产物，滤过，无水乙醇重结晶，得黄色产物 16.8 g，收率 70.3%，mp 210～213 ℃。 3.对羧基苯肼盐酸盐（化合物 3）的制备 在 250 mL 三口烧瓶中加入对氨基苯甲酸（6.85g，0.05 mol），蒸馏水 10 mL，搅拌成糊状，低于 5℃下滴加浓盐酸 12.5 mL，冰–盐浴冷却至 5 ℃，在搅拌下慢慢滴加由亚硝酸钠（3.5 g，0.05 mol）溶于少量水（8 g）的饱和溶液进行重氮化反应，控制反应温度低于 5 ℃，滴加完毕后继续搅拌30min，然后将此重氮盐溶液倒入预先冷却至 5 ℃的亚硫酸钠（25.2 g，0.2 mol）溶于水（100 mL）的溶液中，于此温度下搅拌 30 min，升温至 80 ℃，保温 1.5 h，橙红色溶液变至微黄色，冷却至室温，缓慢加入盐酸酸化至 pH 3，得对羧基苯肼盐酸盐沉淀，滤过，晾干后备用，得白色产物 8.3 g，收率88.3%。 4.地拉罗司的制备 将化合物 3（3.8 g，0.02 mol）用 30%NaOH 调节 pH 值至 6，搅拌，静置分层，分去水层，油层为对羧基苯肼。将油层置于烧瓶中，加入化合物 2（5.0g，0.02 mol），在无水乙醇溶液（75 mL）中回流反应 2 h。冷却，析出结晶，滤过，用 10 mL 冰乙醇洗涤，干燥，乙醇–水重结晶，得微黄色产物 6.3 g，收率 84.45%。 图1为地拉罗司的合成路线

药理作用

DFS具有抗真菌作用 (如在富含铁环境中生 长的毛霉菌 )、抗细 胞增殖作用、抗疟疾 、抗氧化应激损伤 、抗细胞毒诱导细胞凋亡等药理作用。 1.DFS与真菌感染 铁是真菌赖以生存的物质，它在真菌的生长和毒性方面扮演相当重要的角色 。而铁螯合剂的抗真菌作用可能在于其去除真菌生长所必需的铁， 从而达到治疗真菌感染的目的 。 2.DFS与细胞增殖 铁在细胞增殖过程中起非常重要的作用，而铁螯合剂可能具有抗细胞增殖的特性，由此联想到铁螯合剂有可能成为一种新型的抗癌剂用于肿瘤的治疗。

药代动力学

DFS是一种三齿状铁螯合剂，与三价铁离子以 2∶1比例结合成复合物，从粪便排泄，从而降低体内铁的贮存。由于 DFS在血浆中持续存在, 可使血浆非转铁蛋白结合铁持续减少，直接清除体内毒性形成的铁 。DFS主要代谢途径是经过葡萄糖苷酸化，生成代谢产物 M3(酰基葡萄糖苷酸 )和 M6(2-O-葡萄糖苷酸 )。

不良反应

大剂量使用 DFS可出现某些急性不良反应, 如胃肠道症状 (15%)和皮疹(11%)。但因这些症状而中断治疗的患者罕见。 对于肾功能不全的患者，DFS可引起肌酐水平升高，38%的患者肌酐水平升高达33%以上，但 DFS引起的肌酐水平升高一般不超过正常上限而且尚未见引起进展性肾脏疾病的报道。 DFS剂量降低后，13%的患者肌酐水平恢复正常或保持稳定 。 <1%的患者出现听觉障碍 (听力丧失 、听力下降 )和眼部疾病 (晶状体混浊、白内障、眼压升高和视网膜病 ), 因此推荐在开始去铁治疗前及治疗期间每年进行听觉和视觉的检查(包括裂隙灯检查和眼底检查 )， 一旦发现，应考虑停用 DFS。 中国地贫患者地拉罗司 的常见副作用有：皮疹、腹痛、腹泻、转氨酶升高、血清肌醉升高，大多数轻微，未发现严重不良反应。 地拉罗司可致肾损伤和胃肠道出血，因此建议治疗开始前应检测2次肌酐清除率，治疗初期1个月内每周1次，其后每个月1次。胃肠道出血是该药常见不良反应，对于晚期恶性血液病或血小板减少的老年患者，胃肠道出血可能是致命的，这些患者不大可能从该药中获益。 地拉罗司可能导致肝衰竭的严重不良反应, 患者用药过程中必须每个月定期监测肝功能, 一旦出现难以解释、持续性或进展性的血清氨基转移酶水平升高, 应该调整地拉罗司的用法或停药。

应用

1.DFS可用于治疗 Fanconi综合症所致的可逆性肾功能不全。 2.用于继发性血色病的治疗。 3.可用于治疗迟发性皮肤卟啉病。 4.用于骨髓增生异常综合征的治疗。 5.用于治疗 2 岁及以上慢性贫血患者在治疗过程中因输血而导致的铁过载。本信息是由Chemicalbook的丁红编辑整理。（2015-09-18）

注意事项

对地拉罗司过敏的患者禁用。

海关编码 

2933997500