酮咯酸

中文名称:

酮咯酸

中文同义词:

酮洛来克;酮咯酸;(+/-)-5-苯甲酰基-2,3-二氢-1H-吡咯并吡咯烷-1-甲酸;(±)-5-苯甲酰基-2,3-二氢-1H-吡咯并吡咯烷-1-甲酸;酮洛酸;酮咚酸;酮咯酸溶液,100PPM;酮咯酸-D5

英文名称:

Ketorolac

英文同义词:

Ketorolac Solution, 100ppm;Ketorolac, >=98%;(1RS)-5-Benzoyl-2,3-dihydro-1H-pyrrolizine-1-carboxylic acid;[1,3-dihydroxy-2-(hydroxymethyl)propan-2-yl]ammonium;5-benzoyl-2,3-dihydro-1H-pyrrolizine-1-carboxylate;3-dihydro-5-benzoyl-(+-)-1h-pyrrolizine-1-carboxylicaci;rs37619;5-benzoyl-2,3-dihydro-1h-pyrrolizine-1-carboxylic acid

CAS号:

74103-06-3

分子式:

C15H13NO3

分子量:

255.27

EINECS号:

200-001-2

相关类别:

非甾体消炎药;药物;中枢神经系统用药;医药原料;医药原料;其他兽药标准品;APIs;Other APIs;化工原料;有机化工原料;抗炎镇痛药物;医药原料药;医药、农药及染料中间体;化学试剂;中药对照品;陕西林奈主打产品

Mol文件:

74103-06-3.mol

熔点 

160-161°C

沸点 

493.2±40.0 °C(Predicted)

密度 

1.33±0.1 g/cm3(Predicted)

酸度系数(pKa)

3.49 ±0.02(at 25℃)

水溶解性 

183mg/L(32 ºC)

CAS 数据库

74103-06-3(CAS DataBase Reference)

EPA化学物质信息

1H-Pyrrolizine-1-carboxylic acid, 5-benzoyl-2,3-dihydro- (74103-06-3)

药理作用

酮咯酸又称痛力克、痛立清、安贺拉、酮咯酸氨基丁三醇，是一种非甾体类镇痛抗炎药物，属吡咯酸的衍生物，化学结构和药理作用与托美汀、佐美酸和吲哚美辛相似。通过抑制环氧化酶，抑制了前列腺素的合成和释放而产生抗炎作用。它可以降低热源诱导的发热体温，与其抑制中枢神经系统前列腺素的合成有关，具有强力镇痛和中度抗炎解热及抑制血小板聚集作用，且无抑制呼吸及成瘾性。在动物实验中，其止痛效果比阿司匹林、消炎痛和萘普生强，消炎作用等于或强于消炎痛、萘普生和保泰松，对大鼠的退热效果强于阿司匹林和保泰松，与消炎痛、萘普生相同。可抑制由花生四烯酸和胶原诱导的血小板凝聚作用，但不抑制二磷酸腺苷 (ADP)的诱导作用。 本品肌注后迅速且完全被吸收，口服后几乎完全被吸收，食物可减慢吸收速度，但不影响吸收程度，生物利用度为80%～100%。肌注30mg后通常10 分钟即可明显止痛，50分钟后血浆浓度峰值可达2.2μg/mL，口服后通常30 ～60分钟可明显止痛，1.5～4小时血浆浓度达峰值，血浆半衰期年轻人约 5.3小时，老年人约7小时，止痛作用可维持6～8小时。91.4%由尿路排出，其余经粪便排出。肾功能不全者，总的血浆清除率下降，消除半衰期延长，故宜减少剂量。 临床应用方面：酮咯酸主要用于各种疼痛的短期治疗包括各种手术后疼痛（如腹部、胸部、泌尿科、妇科、口腔科、矫形等手术后疼痛）和各种原因引起的急性骨骼肌疼痛，如扭伤、错位、骨折和软组织损伤，以及其他疾病引起的疼痛如产后痛、急性肾绞痛、牙痛、坐骨神经痛、晚期癌痛、创伤痛、胆绞痛等，可作为吗啡、哌替啶的替代品。

生物活性

Ketorolac是一种非选择性的COX抑制剂，作用于人类COX-1和COX-2时， IC50分别为1.23 µM和3.50 µM。

靶点

Target Value COX-1 (human) 1.23 μM COX-2 (human) 3.50 μM

Target

Value

COX-1 (human)

1.23 μM

COX-2 (human)

3.50 μM

体外研究

(R, S)-,(S)-,和 (R)-Ketorolac抑制 重组大鼠和人类酶系统中COX两种亚型, 与大鼠COX (rCOX)和人类COX (hCOX) 抑制剂类似。 (R, S)-Ketorolac抑制大鼠 COX-1,COX-2,和人类 COX-1，COX-2 ，IC50 分别为0.27 μM, 2.06 μM, 1.23 μM 和 3.50 μM。Ketorolac(S)对映异构体，作用于大鼠COX-1效果比 Racemate高2倍,IC50为0.10 μM, 然而 (R)-对映异构体激活没有活性，IC50 > 100 μM 。Ketorolac作用于HEL 细胞(COX-1)和LPS-s刺激的Mono Mac 6 细胞(COX-2)，抑制类二十烷酸形成，IC50分别为0.025 μM和 0.039 μM, 但是300 μM时作用于LPS刺激的 RAW 264.7细胞悬浮液也不抑制NO累积。Ketorolac作用于人骨细胞，24小时后，显著抑制胸甘摄入，这种作用存在剂量依赖性，且抑制hOBs细胞增殖和使细胞周期停顿在G0/G1期。

体内研究

(R, S)-Ketorolac在大鼠乙酸引起的扭体, 卡拉胶引起的爪子痛觉过敏, 和卡拉胶引起的水肿实验中，效果比Indomethacin或 Diclofenac明显高很多。Ketorolac按 ≥1 mg/kg剂量处理，明显抑制COX-1活性和胃PG合成，抑制 COX-1活性达95%，抑制胃PG合成达 >88%。Ketorolac按 ≤3 mg/kg剂量处理，不会抑制COX-2活性，但是按 10 和30 mg/kg剂量处理, 则显著抑制COX-2活性，抑制分别达75%和91%。Ketorolac只有剂量达到同时抑制COX-1和COX-2, 或者和COX-2抑制剂联用时，会对胃造成损伤。

化学性质 

从乙酸乙酯-乙醚结晶，熔点160～161℃。UV最大吸收(甲醇)：245，312m(ε7080，17400)。pKa3.49±0.02。急性毒性LD50小鼠(mg/kg)：约200口服。 (+)-构型：从己烷-乙酸乙酯结晶，熔点174℃；熔点154 156℃。[α]D+173°(C=1，甲醇)。 (-)-构型：从己烷-乙酸乙酯结晶，熔点169～170℃；熔点153～155℃。[α]D-176°(C=1，甲醇)。 酮洛酸氨丁三醇(Ketorolac Tromethamine)：[74103-07-4]。从乙酸乙酯结晶，熔点169～170℃。

用途 

消炎镇痛药，并有抗血小板凝集作用。

用途 

用作消炎镇痛药

生产方法 

方法1：吡咯和二甲硫醚在N-氯代丁二酰亚胺作用下，得到2-(甲硫基)吡咯。2-(甲硫基)吡咯在含三氯氧磷的二氯乙烷溶液中，在回流下用苯甲酰二甲胺进行酰化，得到2-(甲硫基)-5-苯甲酰基毗咯。该化合物和螺二氧杂辛烷二酮缩合得化合物(I)。化合物(I)先氧化，然后甲醇解，得二酯化物(Ⅱ)。(Ⅱ)在二甲基甲酰胺中，氢化钠作用下环合得到化合物(Ⅲ)。(Ⅲ)水解并脱羧得到酮咯酸。 方法2：氨基乙醇和3-氧戊二酸二甲酯反应，得到化合物(Ⅳ)。(Ⅳ)和溴乙醛加热环合，得化合物(V)。(V)甲磺酰化后，再碘代得到化合物(Ⅵ)。(Ⅵ)在碱的作用下环合得化合物(Ⅶ)。(Ⅶ)水解后，再重新单酯化、脱羧，得化合物(Ⅷ)。(Ⅷ)用苯甲酰二甲胺酰化，接着水解得酮咯酸。 方法3：吡咯在三氯氧磷作用下，和N-苯甲酰基吗啉在二氯乙烷中反应，得2-苯甲酰基吡咯，收率72.3%。高锰酸钾、二乙酸锰四水合物及冰乙酸一起温热，再小心滴入乙酸酐。滴毕，冷至室温，加入原甲酸三乙酯、2-苯甲酰基吡咯和无水乙酸钠，在65℃下充入氮气搅拌。处理后得原甲酸三乙酯衍生物，收率86%。该衍生物在碳酸钾和溴化四正丁基铵作用下，在二氯乙烷中回流，得到环合产物；不用提纯，水解、酸化后得酮咯酸，收率66.7%。

危险品运输编号 

3249

HazardClass 

6.1(a)

PackingGroup 

II

毒性

LD50 orally in mice: ~200 mg/kg (Rooks)