PHA767491

中文名称:

PHA767491

中文同义词:

1,5,6,7-四氢-2-(4-吡啶基)-4H-吡咯并[3,2-C]吡啶-4-酮;CDC7-DBF4(DDK)/CDK9双重抑制剂(PHA-767491 HYDROCHLORIDE)

英文名称:

PHA 767491 HYDROCHLORIDE

英文同义词:

PHA-767491;CAY10572;1,5,6,7-Tetrahydro-2-(4-pyridinyl)-4H-pyrrolo[3,2-c]pyridin-4-one;PHA 767491 HYDROCHLORIDE;1,5,6,7-Tetrahydro-2-(4-pyridinyl)-4H-pyrrolo[3,2-c]pyridin-4-onehydrochloride;2-(pyridin-4-yl)-6,7-dihydro-1H-pyrrolo[3,2-c]pyridin-4(5H)-one;2-pyridin-4-yl-1,5,6,7-tetrahydropyrrolo[3,2-c]pyridin-4-one;PHA-767491HCL

CAS号:

845714-00-3

分子式:

C12H11N3O

分子量:

213.24

EINECS号:

相关类别:

细胞周期;小分子抑制剂，天然产物;细胞生物学试剂;Inhibitors

Mol文件:

845714-00-3.mol

密度 

1.287

储存条件 

Desiccate at RT

CAS 数据库

845714-00-3

生物活性

PHA-767491是一种有效的，ATP竞争性的，双重Cdc7/CDK9抑制剂，IC50分别为10 nM和34 nM，比作用于CDK1/2和GSK3-β选择性高20倍左右，比作用于MK2和CDK5选择性高50倍，比作用于PLK1和CHK2选择性高100倍。

体外研究

PHA-767491 20倍选择性作用于Cdk1, Cdk2 和 GSK3-β,50倍选择性作用于MK2和Cdk5，100倍选择性作用于 PLK1 和 CHK2。PHA-767491 抑制多种人类细胞系增殖，IC50为从作用于SF-268 细胞的0.86 μM 到 作用于K562细胞的5.87 μM, 且按p53非依赖方式几乎显著诱导所有细胞凋亡，而5-FU 或Gemcitabine 只作用于一小部分细胞系。不同于现在的DNA合成抑制剂，5 μM PHA-767491 阻断 DNA 复制开始而不是复制叉的进展，归因于Cdc7 激酶和Mcm2 在Cdc7依赖性Ser40 位点的磷酸化受特定抑制。 3 μM PHA-767491 处理抗ABT-737的 OCI-LY1 和 SU-DHL-4 细胞，显著降低上调的Mcl-1水平，可能因为 Cdk9受抑制, 导致对ABT-737的敏感性恢复。 1 μM PHA-767491作用于静态慢性淋巴细胞白血病(CLL)细胞，可观察到直接线粒体依赖性的促凋亡效果，EC50为0.34-0.97 μM。5 μM PHA-767491 处理 CD154 和IL-4刺激的增殖CLL细胞，通过抑制Cdc7而不是触发细胞死亡而废除DNA合成。

体内研究

PHA-767491 每天处理两次，持续5天，显著抑制HL60移植瘤生长，这种作用存在剂量依赖性，按20 mg/kg 和30 mg/kg剂量处理，TGI分别为50% 和92%,这种效果在A2780, Mx-1, 和 HCT-116移植瘤模型和 DMBA诱导的乳腺癌中也很显著, 与Cdc7受抑制相关，随后降低Mcm2在Cdc7依赖性Ser40 位点的磷酸化。

特征

PHA-767491是第一个通过控制 DNA 复制起始而不是延伸阶段而影响机制的抑制剂。