苹果酸卡博替尼（CABOZANTINIB S-MALATE）

中文名称:

苹果酸卡博替尼（CABOZANTINIB S-MALATE）

中文同义词:

卡博替尼苹果酸盐;CABOZANTINIB (S)-苹果酸盐;N-[4-[(6,7-二甲氧基-4-喹啉基)氧基]苯基]-N-(4-氟苯基)-1,1-环丙烷二甲酰胺 (S)-苹果酸盐;卡博替尼苹果酸盐、XL-184;XL-184(苹果酸盐);卡博替尼盐;苹果酸卡博替尼;L-苹果酸卡博替尼

英文名称:

Cabozantinib Malate

英文同义词:

1-N-[4-(6,7-dimethoxyquinolin-4-yl)oxyphenyl]-1-N-(4-fluorophenyl)cyclopropane-1,1-dicarboxamide,(2S)-2-hydroxybutanedioic acid;Smalate;XL184(S)-malate;N-(2-{[(3R)-1-(4-CHLOROBENZYL)-3-PYRROLIDINYL]AMINO}-2-OXOETHYL)-3-(TRIFLUOROMETHYL)BENZAMIDE HYDROCHLORIDE (1:1);Cabozantinib (XL184) S-malate;Cabozantinib malate, 98%, a potent VEGFR2 inhibitor;Carbozanitinb Malate;(2S)-2-Hydroxybutanedioic acid compd. with N-[4-[(6,7-dimethoxy-4-quinolinyl)oxy]phenyl]-N-(4-fluorophenyl)-1,1-cyclopropanedicarboxamide (1:1)

CAS号:

1140909-48-3

分子式:

C32H30FN3O10

分子量:

635.5931032

EINECS号:

691-711-0

相关类别:

小分子抑制剂;抗甲状腺髓样癌;小分子抑制剂，天然产物;蛋白酪氨酸激酶;原料药;医药原料药;抗癌小分子抑制剂;Inhibitors;医药 抑制剂;医药原料;API;郑州艾克姆;医药类-原料药;细胞生物学试剂;原料药-API;成熟工艺;其他

Mol文件:

1140909-48-3.mol

储存条件 

Sealed in dry,Room Temperature

用途

苹果酸卡博替尼是一种小分子C-Met调节剂。苹果酸卡博替尼可作为有效的多靶标VEGFR2，Met，FLT3，Tie2，Kit和Ret抑制剂，对VEGFR2，Met，FLT3，Tie2和Kit的IC50分别为0.035、1.8、14.4、14.3和4.6 nM。苹果酸卡博替尼显示剂量依赖性抑制肿瘤生长和肿瘤消退，与肿瘤脉管系统的破坏和广泛的肿瘤细胞凋亡有关。

作用

卡博替尼苹果酸盐由美国Exelixis生物制药公司研发。主要以与前列腺癌增长与扩散有关的MET和VEGFR2酪氨酸激酶为靶点，抑制肿瘤的转移和血管生成。

合成

以2- 氨基-4,5- 二甲氧基苯甲酸甲酯做原料，依次经环化、氯化制得4-氯-6,7- 二甲氧基喹啉，再与对氨基苯酚经亲核取代反应得6,7- 二甲氧基-4-(4- 氨基苯氧基) 喹啉(5) ( 或先与对硝基苯酚反应，再经钯炭还原得5)，5 与环丙烷-1,1- 二羧酸缩合后，再与对氟苯胺反应制得卡博替尼，最后与(S)- 苹果酸(8) 成盐即得1，总收率较低(<20％ )

药理作用

苹果酸卡博替尼（Cabozantinib S-MALATE）原名XL184，由美国Exelixis生物制药公司研发。主要以与前列腺癌增长与扩散有关的MET和VEGFR2酪氨酸激酶为靶点，抑制肿瘤的转移和血管生成。 苹果酸卡博替尼是Cabozantinib的苹果酸盐，是有效的VEGFR2抑制剂，IC50为0.035 nM，也抑制c-Met，Ret，Kit，Flt-1/3/4，Tie2和AXL，IC50分别为1.3nM，4nM，4.6nM，12nM/11.3nM/6nM， 14.3nM和7nM。

生物活性

Cabozantinib malate (XL184)是Cabozantinib的苹果酸盐，是有效的VEGFR2抑制剂，IC50为0.035 nM，也抑制c-Met， RET (c-RET)， Kit (c-Kit)， Flt-1/3/4， Tie2和AXL，无细胞试验中IC50分别为1.3 nM， 4 nM， 4.6 nM， 12 nM/11.3 nM/6 nM， 14.3 nM和7 nM。Cabozantinib malate (XL184)可诱导细胞凋亡。

靶点

Target Value VEGFR2/KDR (Cell-free assay) 0.035 nM c-Met (Cell-free assay) 1.3 nM RET (Cell-free assay) 4 nM Kit (Cell-free assay) 4.6 nM Flt-4 (Cell-free assay) 6 nM

Target

Value

VEGFR2/KDR (Cell-free assay)

0.035 nM

c-Met (Cell-free assay)

1.3 nM

RET (Cell-free assay)

4 nM

Kit (Cell-free assay)

4.6 nM

Flt-4 (Cell-free assay)

6 nM

体外研究

Cabozantinib对RON和PDGFRβ具有弱的抑制活性，IC50分别为124 nM和234 nM，并且对FGFR1具有微弱的活性，IC50为5.294 μM。 Cabozantinib在低浓度(0.1-0.5 μM)下足以显著抑制MPNST细胞中组成型和诱导型Met磷酸化的产生和其所得的下游信号，并且抑制HGF-诱导的MPNST细胞迁移和侵袭。在细胞因子刺激的人脐静脉内皮细胞中(HUVECs)，Cabozantinib也会显著抑制Met和VEGFR2 磷酸化作用。虽然Cabozantinib在0.1 μM下对MPNST细胞生长没有显著的作用，但是在5-10 μM下显著抑制MPNST细胞生长。

体内研究

患有自发性胰岛肿瘤的RIP-Tag2小鼠体内，Cabozantinib以30 mg/kg的剂量治疗破坏83%的肿瘤血管，减少周皮细胞和空的基底膜套，引起广泛的瘤内缺氧和大量癌细胞凋亡，并且在药物戒断后肿瘤血管重新生长，与XL999相比，更显著地阻断VEGFR，而不阻断c-Met，导致血管分布仅减少43%，表明VEGFR的并发抑制和其它功能相关的受体酪氨酸激酶(RTK)放大了血管生成的抑制作用。Cabozantinib也会减少原发性肿瘤的侵袭，并减少转移。 在SCID 小鼠中，Cabozantinib在30 mg/kg/day下显著废除人MPNST异种移植物的生长和转移。 Cabozantinib给药剂量依赖性抑制肿瘤在乳腺癌，肺癌，以及神经胶质瘤肿瘤模型中的生长，这与减少的肿瘤和内皮细胞增殖以及增加的细胞凋亡相关。在负荷MDA-MB-231肿瘤的小鼠和C6肿瘤的大鼠体内，Cabozantinib分别以100 mg/kg和10 mg/kg单剂量口服给药足以诱导持续的肿瘤生长抑制。