MSA-2

中文名称:

MSA-2

中文同义词:

4-(5,6-二甲氧基苯并[B]噻吩-2-基)-4-氧代丁酸;MSA-2;5,6-二甲氧基-Γ-氧代苯并[B]噻吩-2-丁酸

英文名称:

MSA-2

英文同义词:

MSA-2;Benzo[b]thiophene-2-butanoic acid, 5,6-dimethoxy-γ-oxo-

CAS号:

129425-81-6

分子式:

C14H14O5S

分子量:

0

EINECS号:

相关类别:

特色;抑制剂

Mol文件:

Mol File

沸点 

509.3±50.0 °C(Predicted)

密度 

1.336±0.06 g/cm3(Predicted)

酸度系数(pKa)

4.35±0.17(Predicted)

STING激动剂

第一代STING激动剂是cGAMP的环状二核苷酸（cyclic dinucleotide, CDN）类似物。当在动物模型中全身给药时，由于无处不在的STING表达，它们在肿瘤和正常组织中等效地诱导炎性细胞因子表达。因此，目前正在进行临床试验的基于CDN的STING激动剂都是通过直接瘤内注射的方式给药，这就将它们的应用范围限制在少数几种肿瘤。为了将它们应用于各种各样的癌症，需要适合系统性给药并优先靶向肿瘤的STING激动剂。 在一项新的研究中，来自美国默克公司的研究人员发现一种以前未知的化合物（MSA-2）可系统性给药，并通过它的独特作用机制优先靶向肿瘤。此外，MSA-2易于口服给药，由于方便和成本低，这是一种理想的给药途径。 MSA-2是在促进β干扰素分泌的化学诱导剂的表型筛选中被鉴定出来的。在无细胞试验中，MSA-2可与人类和小鼠STING结合。MSA-2在小鼠中表现出类似的口服和皮下暴露。在荷瘤小鼠中，MSA-2通过两种给药途径诱导血浆和肿瘤中的β干扰素升高。耐受性良好的MSA-2疗程诱导了携带MC38同系肿瘤（syngeneic tumor）的小鼠体内的肿瘤消退。大多数表现出完全消退的小鼠对MC38细胞的再次接种有抵抗力，这表明持久的抗肿瘤免疫反应建立了。在对PD-1阻断反应中等或较差的肿瘤模型中，MSA-2和抗PD-1抗体的组合使用在抑制肿瘤生长和延长生存期方面优于单药治疗。 结构研究表明，MSA-2以非共价二聚体的形式与STING结合，并呈现封闭构象。每个结合的MSA-2与STING同源二聚体的两个单体相互作用。这种最简单的模型可以解释MSA-2的所有观察到的平衡和动力学行为：MSA-2在溶液中以单体和非共价二聚体的形式存在，处于对单体有强烈偏好的平衡状态；MSA-2单体不能结合STING，而非共价的MSA-2二聚体则以纳摩尔亲和力结合STING。MSA-2类似物的共价偶联二聚体对STING表现出纳米摩尔的亲和力，这进一步支持了这种模型。 模拟和实验分析预测作为一种弱酸，MSA-2在酸化的肿瘤微环境中会比在正常组织中表现出更大的细胞效力，这是由于细胞进入和滞留的增加，再加上STING占用率对MSA-2浓度依赖性固有陡增。MSA-2在肿瘤中对STING的优先激活可能在很大程度上有助于观察到这种化合物良好的体内抗肿瘤活性和耐受性。 总之，在这项新的研究中，这些作者发现MSA-2是一种口服的人STING激动剂，描述了它的鉴定、体内抗肿瘤特性和作用机制。MSA-2可能被证明对发现和设计适合临床系统给药的人STING激动剂有价值。

用途

MSA-2是一种口服的非核苷酸STING激动剂，对人STING亚型WT和HAQ的EC50分别为8.3和24μM。

生物活性

MSA-2 是一种具有抗肿瘤活性的口服非核苷酸人类 STING 激动剂。

靶点

Target Value STING ()

Target

Value

STING ()

体内研究

MSA-2 dosed via either PO or SC regimens achieved comparable exposure in both tumor and plasma. MSA-2 also exhibits dose-dependent antitumor activity when administered by IT, SC, or PO routes, and dosing regimens were identified that induced complete tumor regressions in 80 to 100% of treated animals. MSA-2 (PO: 60 mg/kg or SC: 50 mg/kg; single dose) that effectively inhibits tumor growth induced substantial elevations of IFN-β, interleukin-6 (IL-6), and TNF-α in tumor. Animal Model: MC38 tumor-bearing C57BL6 mice Dosage: 60 mg/kg Administration: P.o. ; s.c (50 mg/kg); single dose Result: PO or SC doses of MSA-2 that effectively inhibited tumor growth induced substantial elevations of IFN-β, interleukin-6 (IL-6), and TNF-α in tumor.

Animal Model:

MC38 tumor-bearing C57BL6 mice

Dosage:

60 mg/kg

Administration:

P.o. ; s.c (50 mg/kg); single dose

Result:

PO or SC doses of MSA-2 that effectively inhibited tumor growth induced substantial elevations of IFN-β, interleukin-6 (IL-6), and TNF-α in tumor.