NULL

中文名称:

NULL

中文同义词:

顺式-4 - ((2 - ((1H-苯并[D]咪唑-6-基)氨基)喹唑啉-8-基)氧基)环己醇;TNIK抑制剂(NCB-0846);CIS-4-[[2-(1H-BENZIMIDAZOL-6-YLAMINO)-8-QUINAZOLINYL]OXY]-CYCLOHEXANOL;化合物NCB0846

英文名称:

NCB-0846

英文同义词:

CS-2514;NCB0846;NCB 0846;NCB-0846;cis-4-[[2-(1H-Benzimidazol-6-ylamino)-8-quinazolinyl]oxy]-cyclohexanol;Cyclohexanol, 4-[[2-(1H-benzimidazol-6-ylamino)-8-quinazolinyl]oxy]-, cis-;cis-4-((2-((1H-Benzo[d]imidazol-6-yl)amino)quinazolin-8-yl)oxy)cyclohexanol

CAS号:

1792999-26-8

分子式:

C21H21N5O2

分子量:

375.42

EINECS号:

相关类别:

细胞生物学试剂

Mol文件:

1792999-26-8.mol

沸点 

726.2±70.0 °C(Predicted)

密度 

1.415±0.06 g/cm3(Predicted)

酸度系数(pKa)

12.87±0.30(Predicted)

CAS 数据库

1792999-26-8

生物活性

NCB-0846是一种新型的、口服的Wnt小分子化合物抑制剂，抑制TNIK (TRAF2 and NCK-Interacting Kinase, MAP4K7)的IC50为21 nM。

靶点

Target Value TNIK (Cell-free assay) 21 nM

Target

Value

TNIK (Cell-free assay)

21 nM

体外研究

NCB-0846抑制Wnt信号，具有抗肿瘤和抗CSC活性。NCB-0846与处于非活性构象的TNIK结合，抑制TNIK的IC50为21 nM。它还能抑制FLT3、JAK3、PDGFRα, TRKA, CDK2/CycA2, 和HGK(>80% at 0.1 μM)。NCB-0846在0.1-0.3 μM的浓度范围内，诱导TNIK磷酸化的TCF加快迁移；并在浓度为3 μM时，抑制TCF4的磷酸化。此外，NCB-0846可抑制TNIK的自我磷酸化。在Wnt3a处理过的HEK293、HCT116(携带CTNNB1突变)、DLD-1（携带APC突变）结直肠癌细胞中，NCB-0846抑制TCF/LEF的转录活性。NCB-0846减少Wnt靶基因AXIN2和MYC的表达以及TNIK靶基因表达，而不影响CCND1的表达。NCB-0846还可在蛋白水平上降低TNIK、AXIN2和cMYC的表达。LRP6和LRP5也受到NCB-0846的影响而下调。在体外，NCB-0846抑制癌细胞生长，使处于sub-G1期的细胞数量增多。它可下调一些假定的结肠直肠CSC标记的表达，如CD44、CD133和ALDH1，减少高表达CSC表面标记（CD44, CD133, CD166, CD29和EpCAM）的细胞数目。NCB-0846还可减少间充质标记的表达（lug, Snail, Twist, Smad2和Vimentin）。然而，胚胎干细胞标记如Oct4, Nanog和Sox2没有被影响。

体内研究

在Apcmin/+小鼠中，NCB-0846抑制Wnt信号驱动的肠道肿瘤发生，并抑制结肠直肠癌细胞的克隆球形成和肿瘤形成活性。小鼠（免疫缺陷的异种移植瘤模型）的体重在处理以NCB-0846后下降，但会逐渐恢复。Wnt靶基因（AXIN2, MYC 和 CCND1）在异种移植瘤中的表达也减少，NCB-0846可剂量依赖性地降低小肠肿瘤的尺寸和多样性，显著地移植PDXs (patient-derived xenografts)的生长。