GSK461364
中文名称:
GSK461364
中文同义词:
5-[6-[(4-甲基-1-哌嗪基)甲基]-1H-苯并咪唑-1-基]-3-[(1R)-1-[2-(三氟甲基)苯基]乙氧基]-2-噻吩甲酰胺;GSK461364, 一种有效的 POLO-LIKE KINASE 1 抑制剂;5-[6-[(4-甲基-1-哌嗪)甲基]-1H-苯并咪唑-1-基]-3-[(1R)-1-[2-(三氟甲基)苯基]乙氧基]-2-噻吩羧胺;POLO-LIKE KINASE1抑制剂;化合物GSK461364
英文名称:
GSK461364
英文同义词:
(R)-5-(6-((4-methylpiperazin-1-yl)methyl)-1H-benzo[d]imidazol-1-yl)-3-(1-(2-(trifluoromethyl)phenyl)ethoxy)thiophene-2-carboxamide;GSK-461364A;GSK461364(GSK-461364);5-[6-[(4-Methyl-1-piperazinyl)methyl]-1H-benzimidazol-1-yl]-3-[(1R)-1-[2-(trifluoromethyl)phenyl];5-[6-[(4-Methyl-1-piperazinyl)methyl]-1H-benzimidazol-1-yl]-3-[(1R)-1-[2-(trifluoromethyl)phen;GSK461364;GSK-461364;GSK4613
CAS号:
929095-18-1
分子式:
C27H28F3N5O2S
分子量:
543.6
EINECS号:
200-258-5
相关类别:
细胞周期;小分子抑制剂，天然产物;细胞生物学试剂;Inhibitors;APIs
Mol文件:
929095-18-1.mol
沸点
658.0±65.0 °C(Predicted)
密度
1.39
酸度系数(pKa)
15.16±0.50(Predicted)
生物活性
GSK461364抑制纯化的Plk1，Ki为2 nM，比作用于Plk2/3选择性高1000倍。Phase 1。
体外研究
GSK461364作用于非细胞分裂细胞，从多起点抑制癌细胞系增殖。 野生型p53的RNA沉默提高GSK461364的抗增殖活性。许多癌症疗法对p53野生型患者更有效, p53缺陷肿瘤对GSK461364的高度敏感性可提供治疗肿瘤的机会。GSK461364是噻吩酰胺，在体外，抑制纯化的Plk1酶，Ki为2 nM，作用于Plk1比作用于 Plk2和 Plk3选择性高100多倍。GSK461364是有效的细胞增殖抑制剂，低于100 nM 时作用于大部分细胞系，抑制50% 生长(GI50)，作用于人无增殖细胞系具有有限的毒性。GSK461364抑制细胞周期进展是浓度依赖性的，高浓度时，使细胞在G2期发生延迟，较低浓度时使细胞停在M 期。目前, GSK461364按剂量递增方式首次用在人体试验阶段。携带TP53基因突变的细胞系对 GSK461364更敏感，且作用于一些p53野生型(WT)细胞，通过RNA沉默抑制p53 反应，使敏感性增加。而且, 这些更敏感的细胞系染色体不稳定性提高，这是与TP53突变相关的一个特点。 在临床前期研究中, GSK461364作用于多种(>120)肿瘤细胞系，具有抗增殖活性，且有效抑制这些细胞系中的 83%和91%细胞增殖，IC50分别低于50和100 nM。
体内研究
GSK461364作用于培养细胞的生长，可以抑制细胞生长或产生细胞毒性，但在适当剂量处理下,可以导致移植瘤模型发生肿瘤衰退。GSK461364 作用于移植瘤模型，具有明显的抗癌活性。 GSK461364作用于小鼠移植瘤，使细胞周期停滞，这种作用存在剂量依赖性，与作用于肿瘤生长相关。 GSK461364腹腔注射处理不同移植瘤模型，包括Colo205移植瘤，导致衰退或肿瘤生长延迟。在体内，使用GSK461364抑制Plk1，导致有丝分裂停滞，形成由单极或倒塌的有丝分裂纺锤体组成的异常有丝分裂。
特征
GSK461364是有效的，可逆的ATP竞争性的Plk1选择性抑制剂，作用于Plk1比作用于Plk2和Plk3选择性至少高390倍，而比作用于一组48种其他激酶选择性高1×103倍。
生物活性
GSK461364 (GSK461364A)抑制纯化的Plk1，无细胞试验中Ki为2 nM。比作用于Plk2/3选择性高1000倍。Phase 1。
靶点
Target Value
PLK1
(Cell-free assay) 2.2 nM(Ki)
Target
Value
PLK1
(Cell-free assay)
2.2 nM(Ki)
体外研究
GSK461364作用于非细胞分裂细胞，从多起点抑制癌细胞系增殖。 野生型p53的RNA沉默提高GSK461364的抗增殖活性。许多癌症疗法对p53野生型患者更有效, p53缺陷肿瘤对GSK461364的高度敏感性可提供治疗肿瘤的机会。GSK461364是噻吩酰胺，在体外，抑制纯化的Plk1酶，K i 为2 nM，作用于Plk1比作用于 Plk2和 Plk3选择性高100多倍。GSK461364是有效的细胞增殖抑制剂，低于100 nM 时作用于大部分细胞系，抑制50% 生长(GI50)，作用于人无增殖细胞系具有有限的毒性。GSK461364抑制细胞周期进展是浓度依赖性的，高浓度时，使细胞在G2期发生延迟，较低浓度时使细胞停在M 期。目前, GSK461364按剂量递增方式首次用在人体试验阶段。携带TP53基因突变的细胞系对 GSK461364更敏感，且作用于一些p53野生型(WT)细胞，通过RNA沉默抑制p53 反应，使敏感性增加。而且, 这些更敏感的细胞系染色体不稳定性提高，这是与TP53突变相关的一个特点。 在临床前期研究中, GSK461364作用于多种(>120)肿瘤细胞系，具有抗增殖活性，且有效抑制这些细胞系中的 83%和91%细胞增殖，IC50分别低于50和100 nM。
体内研究
GSK461364作用于培养细胞的生长，可以抑制细胞生长或产生细胞毒性，但在适当剂量处理下,可以导致移植瘤模型发生肿瘤衰退。GSK461364 作用于移植瘤模型，具有明显的抗癌活性。 GSK461364作用于小鼠移植瘤，使细胞周期停滞，这种作用存在剂量依赖性，与作用于肿瘤生长相关。 GSK461364腹腔注射处理不同移植瘤模型，包括Colo205移植瘤，导致衰退或肿瘤生长延迟。在体内，使用GSK461364抑制Plk1，导致有丝分裂停滞，形成由单极或倒塌的有丝分裂纺锤体组成的异常有丝分裂。
