多韦替尼
中文名称:
多韦替尼
中文同义词:
乳酸多韦替尼;多维替尼;丙酸, 2-羟基-, 复合物 4-氨基-5-氟-3-[6-(4-甲基-1-哌嗪基)-1H-苯并咪唑-2-基]-2(1H)-喹啉酮, 水合物 (1:1:1);DOVI锡IB;多韦替尼乳酸盐;多韦替尼多维替尼;4-氨基-5-氟-3-[6-(4-甲基-1-哌嗪基)-1H-苯并咪唑-2-基]-2(1H)-喹啉酮 2-羟基丙酸盐一水物;多韦替尼
英文名称:
Dovitinib
英文同义词:
4-Amino-5-fluoro-3-[6-(4-methyl-1-piperazinyl)-1H-benzimidazol-2-yl]-2(1H)-quinolinone 2-hydroxypropanoate hydrate (1:1:1);Unii-69vky8p7ea;Dovitinib lactate(TKI258);Propanoic acid, 2-hydroxy-, coMpd. with 4-aMino-5-fluoro-3-[6-(4-Methyl-1-piperazinyl)-1H-benziMidazol-2-yl]-2(1H)-quinolinone, hydrate (1:1:1);Propanoic acid, 2-hydroxy-, coMpd. with 4-aMino-5-fluoro-3-[6-(4-Methyl-1-piperazinyl)-1H-benziMidazol-2-yl]-2(1H)-quinolinone, hydrate;Dovitinib(C3H6O3：H20)=1：1：1;Dovitinib lactate Monohydrate;4-Amino-5-fluoro-3-(6-(4-methylpiperazin-1-yl)-1H-benzo[d]imidazol-2-yl)quinolin-2(1H)-one 2-hydr
CAS号:
915769-50-5
分子式:
C24H29FN6O5
分子量:
500.5226632
EINECS号:
691-732-5
相关类别:
抗肿瘤;医药中间体;抗疟疾药物;抗肿瘤药物;科研试剂;医药原料;小分子抑制剂，天然产物;Anti-cancerimmunity;抗肿瘤药;Inhibitors;医药原料药;细胞生物学试剂;抑制剂;原料
Mol文件:
915769-50-5.mol
抗肿瘤药物
多韦替尼是一种口服有效的小分子多靶点酪氨酸激酶抑制剂, 可直接作用于肿瘤细胞以及为肿瘤细胞提供营养支持的血管和基质, 它对多种生长因子有抑制作用, 如VEGFR1-3，FGFR1-3，PDGFRB，e-KIT，Ret，TraA和csf-1。目前多韦替尼正处于临床三期, 临床研究表明, 它对乳腺癌、尿路细胞癌、前列腺癌、多发性骨髓瘤、黑色素瘤均有明显治疗效果。随着临床研究的深入, 有望扩展其肿瘤治疗范围。
多韦替尼通过抗增殖活性和抗血管生存活性表现出抗肿瘤作用。该药物适合不能手术/局部治疗的晚期肝细胞肝癌患者，要求有直径大于1cm的病灶，血象、肝功能良好，体力状态良好，未接受任何全身治疗（允许4周之外的手术和放疗、介入）。
制备方法：以5-氯-2-硝基苯胺和N-甲基哌嗪为原料,经取代,还原,与β-乙氧基-β-亚胺基-丙酸乙酯盐酸盐成环,最后与2-氨基-6-氟苯腈进行环合得到多韦替尼,总收率为44.1%。
生物活性
Dovitinib (TKI258, CHIR258) Lactate是Dovitinib的乳酸盐，Dovitinib是一种多靶点的PTK抑制剂，主要对第III类(FLT3/c-Kit)发挥作用，IC50为1 nM/2 nM，对第IV 类(FGFR1/3)和第V 类(VEGFR1-4) RTKs也有效，IC50为8-13 nM，对InsR，EGFR，c-Met，EphA2，Tie2，IGFR1 和HER2作用较差。Phase 4。
靶点
Target Value
FLT3
() 1 nM
c-Kit 2 nM
FGFR1 8 nM
VEGFR3/FLT4 8 nM
FGFR3 9 nM
Target
Value
FLT3
()
1 nM
c-Kit
2 nM
FGFR1
8 nM
VEGFR3/FLT4
8 nM
FGFR3
9 nM
体外研究
Dovitinib有效抑制FGF刺激的表达WT和F384L-FGFR3的B9细胞生长，IC50 为25 nM。此外，Dovitinib抑制表达各种活化的FGFR3突变体的B9细胞的增殖。有趣的是，观察到不同 FGFR3突变体对Dovitinib敏感性差别非常小，对每个不同突变体的IC50 范围为70 到90 nM。包含载体的IL-6依赖性B9细胞，仅B9-MINV对高达1 μM浓度的Dovitinib的抑制活性耐受。Dovitinib抑制KMS11 (FGFR3-Y373C)，OPM2 (FGFR3-K650E)，和KMS18 (FGFR3-G384D)细胞的增殖，IC50分别为90 nM (KMS11 和 OPM2)和550 nM。在表达FGFR3的原始MM细胞中，Dovitinib抑制FGF介导的ERK1/2磷酸化，并诱导细胞毒性。用500 nM Dovitinib处理的细胞，与具有一定程度耐受性的BMSCs一起培养，细胞表现出44.6%的生长抑制，相比于不含BMSCs 的培养基，细胞出现71.6%的生长抑制。Dovitinib抑制M-NFS-60，一种M-CSF生长驱动的小鼠成髓细胞系的增殖，半数有效浓度(EC50) 为220 nM。 SK-HEP1细胞用Dovitinib处理导致细胞数量剂量依赖性减少，并且G2/M期阻滞，G0/G1和S期减少，贴壁非依赖性生长抑制以及bFGF诱导的细胞运动阻断。Dovitinib在SK-HEP1细胞中的IC50大约为1.7 μM。在SK-HEP1 和 21-0208 细胞中，Dovitinib也会显著减少FGFR-1，FGFR底物2α (FRS2-α) 和ERK1/2的基础磷酸化水平，而不影响Akt。在21-0208 HCC细胞中，Dovitinib显著抑制bFGF诱导的FGFR-1，FRS2-α，ERK1/2磷酸化，而不影响Akt。
体内研究
Dovitinib在体内诱导细胞抑制和细胞毒性应答，导致表达FGFR3的肿瘤细胞消退。 Dovitinib对表达靶受体酪氨酸激酶(RTKs)的肿瘤异种移植物表现出剂量和暴露依赖性抑制作用。Dovitinib有效抑制六个HCC系的肿瘤生长。血管生成的抑制与FGFR/PDGFRβ/VEGFR2信号通路的失活相关。在原位接种模型中，Dovitinib有效抑制原发肿瘤生长和肺转移，并显著延长小鼠生存时间。 Dovitinib给药导致显著的肿瘤生长抑制和肿瘤消退，包括多数已生成的肿瘤(500-1,000mm
