中文名称:

CO1686

中文同义词:

ROCILETINIB (CO-1686) N-[3-[[2-[[4-(4-乙酰基-1-哌嗪基)-2-甲氧基苯基]氨基]-5-(三氟甲基)-4-嘧啶基]氨基]苯基]-2-丙烯酰胺;罗乐替尼;EGFR抑制剂(CO-1686);罗西替尼;N-[3-[[2-[[4-(4-乙酰基-1-哌嗪基)-2-甲氧基苯基]氨基]-5-(三氟甲基)-4-嘧啶基]氨基]苯基]-2-丙烯酰胺

英文名称:

CO-1686

英文同义词:

CO-1686;AVL-301;CNX-419;CO-1686 (AVL-301);CO-1686/CO1686;N-[3-[[2-[[4-(4-Acetyl-1-piperazinyl)-2-methoxyphenyl]amino]-5-(trifluoromethyl)-4-pyrimidinyl]amino]phenyl]-2-propenamide;Clovis CO-1686;CO-1686(free base)

CAS号:

1374640-70-6

分子式:

C27H28F3N7O3

分子量:

555.55

EINECS号:

相关类别:

细胞生物学试剂;小分子抑制剂，天然产物;小分子抑制剂;蛋白酪氨酸激酶;Inhibitors;API

Mol文件:

1374640-70-6.mol

密度 

1.372±0.06 g/cm3(Predicted)

酸度系数(pKa)

13.23±0.70(Predicted)

CAS 数据库

1374640-70-6

癌症药物

2014年5月20日，克洛维斯肿瘤公司(Clovis Oncology)宣布，美国FDA授予其试验药物CO-1686突破性治疗药物资格，其作为单一药物二线用于治疗T790M突变患者EGFR突变非小细胞肺癌（NSCLC）。该突破性治疗药物资格的授予基于CO-1686正在进行的一项1/2期研究中期的有效性及安全性结果。相关研究数据表明，CO-1686属第三代EGFR抑制剂，用于治疗非小细胞肺癌，克服EGFR T790M突变产生的耐药性，对携带T790M+EGFR突变的NSCLC具有良好的疗效和耐受性。其市场的主要竞争对手阿斯利康(AstraZeneca)的第三代EGFR抑制剂AZD9291也获得了FDA突破性药物资格。 CO-1686是一种新型、口服、靶向共价（不可逆）的表皮细胞生长因子受体(EGFR)突变抑制剂，能够抑制关键激活突变和T790耐药突变，使野生型EGFR信号闲置。该药开发用于携带初始激活EGFR突变及主要抗性突变T790M的NSCLC患者的治疗。 以上信息由Chemicalbook的晓楠编辑整理。

生物活性

Rociletinib (CO-1686, AVL-301)是一种不可逆的，突变选择性的EGFR抑制剂，作用于EGFRL858R/T790M和EGFRWT， Ki分别为21.5 nM和303.3 nM。Phase 2。 靶点：EGFR (L858R/T790M) EGFR (wt) IC50：21.5 nM(Ki) 303.3 nM(Ki)

体外研究

CO-1686抑制突变体EGFR表达的细胞中的p-EGFR，IC50的范围为62 到187 nM，同时抑制EGFR磷酸化，在三个WT EGFR 表达的细胞中，IC50 > 2,000 nM。CO-1686选择性抑制NSCLC细胞表达的突变体EGFR的生长，GI50范围为7 到 32 nM，并诱导细胞凋亡。CO-1686抗性NSCLC细胞系表现出上皮间质转化的信号和对AKT抑制剂增加的敏感性。

体内研究

在所有EGFR突变模型，以及人EGFRL858R-和EGFRL858R/T790M表达的转基因小鼠体内，CO-1686引起剂量依赖性的显著的肿瘤生长抑制。

合成方法

5-氟-2-硝基苯甲醚经与哌嗪缩合、乙酰化、还原制得1-(3-甲氧基-4-氨基苯基)-4-乙酰基哌嗪(4)；另用2,4-二氯-5-三氟甲基嘧啶经与3-硝基苯胺缩合、还原、酰胺化制得N-[3-(2-氯-5-三氟甲基嘧啶-4-氨基) 苯基] 丙烯酰胺(7)。4 和7 经缩合制得EGFR 抑制剂类抗肿瘤药CO-1686，总收率约71％ (以2,4-二氯-5-三氟甲基嘧啶计)。 参考资料：CO-1686 的合成[J]. 中国医药工业杂志, 2014, 45(8): 710-713。 作者: （1）赖宜生，男，教授，博士生导师，从事抗炎和抗肿瘤药物研究。 （2）张姗，女，硕士研究生，专业方向：药物化学。

生物活性

Rociletinib (CO-1686, AVL-301)是一种不可逆的，选择性抑制突变型EGFR，在无细胞试验中作用于EGFRL858R/T790M和EGFRWT， Ki分别为21.5 nM和303.3 nM。Phase 2。

靶点

Target Value EGFR (L858R/T790M) (Cell-free assay) 21.5 nM(Ki) EGFR (wt) (Cell-free assay) 303.3 nM(Ki)

Target

Value

EGFR (L858R/T790M) (Cell-free assay)

21.5 nM(Ki)

EGFR (wt) (Cell-free assay)

303.3 nM(Ki)

体外研究

CO-1686抑制突变体EGFR表达的细胞中的p-EGFR，IC50的范围为62 到187 nM，同时抑制EGFR磷酸化，在三个WT EGFR 表达的细胞中，IC50 > 2,000 nM。CO-1686选择性抑制NSCLC细胞表达的突变体EGFR的生长，GI50范围为7 到 32 nM，并诱导细胞凋亡。CO-1686抗性NSCLC细胞系表现出上皮间质转化的信号和对AKT抑制剂增加的敏感性。

体内研究

在所有EGFR突变模型，以及人EGFRL858R-和EGFRL858R/T790M表达的转基因小鼠体内，CO-1686引起剂量依赖性的显著的肿瘤生长抑制。

危险类别码 

23-25-36

安全说明 

24

海关编码 

29335990