中文名称:

(S)-1-[4-[[2-(2-氨基嘧啶-5-基)-7-甲基-4-(吗啉-4-基)噻吩并[3,2-D]嘧啶-6-基]甲基]哌嗪-1-基]-2-羟基丙-1-酮

中文同义词:

GDC-0980, 一种有效的 PI3K 抑制剂;(S)-1-[4-[[2-(2-氨基嘧啶-5-基)-7-甲基-4-(吗啉-4-基)噻吩并[3,2-D]嘧啶-6-基]甲基]哌嗪-1-基]-2-羟基丙-1-酮;PI3K抑制剂(GDC-0980)

英文名称:

(S)-1-[4-[[2-(2-Aminopyrimidin-5-yl)-7-methyl-4-(morpholin-4-yl)thieno[3,2-d]pyrimidin-6-yl]methyl]piperazin-1-yl]-2-hydroxypropan-1-one

英文同义词:

(S)-1-[4-[[2-(2-Aminopyrimidin-5-yl)-7-methyl-4-(morpholin-4-yl)thieno[3,2-d]pyrimidin-6-yl]methyl]piperazin-1-yl]-2-hydroxypropan-1-one;GNE 390;GDC-0980;(S)-1-(4-((2-(2-aMinopyriMidin-5-yl)-7-Methyl-4-Morpholinothieno[3,2-d]pyriMidin-6-yl)Methyl)piperazin-1-yl)-2-hydroxypropan-1-one;GDC-0980 (RG7422);RG7422;Apitolisib;Apitolisib (GDC-0980, RG7422)

CAS号:

1032754-93-0

分子式:

C23H30N8O3S

分子量:

498.6

EINECS号:

相关类别:

小分子抑制剂;小分子抑制剂，天然产物;细胞生物学试剂;Akt;mTOR;PI3K;Inhibitors;An inhibitor of Class I PI3 kinase and mTOR kinase.;PI3K/Akt/mTOR

Mol文件:

1032754-93-0.mol

密度 

1.399

酸度系数(pKa)

13.90±0.20(Predicted)

生物活性

GDC-0980 (RG7422)是一种有效的，I型PI3K抑制剂，作用于PI3Kα/β/δ/γ，IC50分别为5 nM/27 nM/7 nM/14 nM，也抑制mTOR，Ki为17 nM，高选择性作用于其他PIKK家族激酶。Phase 2。

体外研究

GDC-0980 shows the potent and selective inhibitory activities against class I PI3K and mTOR kinase versus a large panel of kinases with Ki of 17 nM for mTOR and IC50 of 5 nM, 27 nM, 7 nM, and 14 nM for PI3Kα, β, δ, and γ, respectively. In vitro, GDC-0980 significantly inhibits cell proliferation in PC3 and MCF7 cells with IC50 of 307 nM and 255 nM, respectively. A recent study shows that GDC-0980 reduces cancer cell viability by inhibiting cell-cycle procession and inducing apoptosis with most potency in prostate (IC50 < 200 nM 50%), <500 nM 100%), breast (IC50 <200 nM 37%, <500 nM 78%) and NSCLC lines (IC50 <200 nM 29%, <500 nM 88%) and less potency in pancreatic (IC50 <200 nM 13%, <500 nM 67%) and melanoma cell lines (IC50 <200 nM 0%, <500 nM 33%).

体内研究

In both PC-3 and MCF-7 neo/HER2 xenograft models, GDC-0980 at a dose of 1 mg/kg, exhibits significant antitumor activity by causing tumor growth delay. Furthermore, GDC-0980 results in tumor stasis or regressions at the maximum tolerated dose of 7.5 mg/kg. In mice, intravenous GDC-0980 administration at 1 mg/kg leads to low clearance (Clp: 9.2 mL/min/kg, Vss: 1.7 L/kg). While, oral administration at 5 mg/kg in 80% PEG400 and at 50 mg/kg as a crystalline suspension in 0.5% methylcellulose/0.2% Tween-80 also results in favorable pharmacokinetic parameters.

特征

GDC-0980 (RG7422) is a potent, selective, and orally available inhibitor of PI3Kα, β, δ, γ and mTOR.

生物活性

Apitolisib (GDC-0980, RG7422, GNE 390)是一种有效的，I型PI3K抑制剂，作用于PI3Kα/β/δ/γ，无细胞试验中IC50分别为5 nM/27 nM/7 nM/14 nM，也是mTOR抑制剂，无细胞试验中Ki为17 nM，比作用于其他PIKK家族激酶选择性高。Apitolisib 在胰腺癌细胞中可同时激活自噬与凋亡。Phase 2。

靶点

Target Value p110α (Cell-free assay) 5 nM p110δ (Cell-free assay) 7 nM p110γ (Cell-free assay) 14 nM mTOR (Cell-free assay) 17 nM(Ki app) p110β (Cell-free assay) 27 nM

Target

Value

p110α (Cell-free assay)

5 nM

p110δ (Cell-free assay)

7 nM

p110γ (Cell-free assay)

14 nM

mTOR (Cell-free assay)

17 nM(Ki app)

p110β (Cell-free assay)

27 nM

体外研究

GDC-0980对I类PI3K和mTOR激酶比对其他大多数激酶表现出有效的选择性抑制作用，对mTOR的K i 为17 nM，对PI3Kα，β，δ，和γ的IC50 分别为5 nM，27 nM，7 nM，和14 nM。在体外，GDC-0980显著抑制PC3和MCF7细胞的细胞增殖，IC50分别为307 nM和255 nM。一项最近的研究表明，GDC-0980通过抑制细胞周期进程，并诱导细胞凋亡降低癌细胞活性，在前列腺癌(IC50 < 200 nM 50%，<500 nM 100%)，乳腺癌(IC50 <200 nM 37%，<500 nM 78%) 和NSCLC(IC50 <200 nM 29%，<500 nM 88%)中具有最大效能，在胰腺癌(IC50 <200 nM 13%，<500 nM 67%) 和黑色素瘤细胞系(IC50 <200 nM 0%，<500 nM 33%)中效能较低。

体内研究

在PC-3和MCF-7 neo/HER2异种移植模型中，GDC-0980在1 mg/kg剂量下，通过引起肿瘤生长延迟，表现出显著的抗肿瘤活性。此外，GDC-0980导致肿瘤郁积或退化，最大耐受剂量为7.5 mg/kg。在小鼠体内，1 mg/kg GDC-0980静脉内给药导致低清除率(Cl p : 9.2 mL/min/kg，V ss : 1.7 L/kg)。同时，以5 mg/kg的80% PEG400溶液，或50 mg/kg在0.5%甲基纤维素/0.2% Tween-80中以晶体悬浮液口服给药，具有良好的药代动力学参数。