泰妙菌素

中文名称:

截短侧耳素

中文同义词:

截短侧耳素;泰妙菌素(截短侧耳素);截断侧耳素;沃尼妙林杂质E EP标准品;延胡索酸泰妙菌素杂质G(EP)

英文名称:

Pleuromulin

英文同义词:

PLEUROMULIN;PLEUROMUTILIN;a4014c;antibioticbc757;bc757;drosopholinb;glycolicacid,8-esterwithoctahydro-5,8-dihydroxy-4,6,9,10-tetramethyl-6-viny;l-3a,9-propano-3ah-cyclopentacycloocten-1(4h)-one

CAS号:

125-65-5

分子式:

C22H34O5

分子量:

378.5

EINECS号:

204-747-5

相关类别:

其他原料;原料中间体-原料药;原料药;原料;医药原料药-科研原料;微生物代谢物;Intermediates Fine Chemicals;Pharmaceuticals;中间体;医药原料;化工原料

Mol文件:

125-65-5.mol

熔点 

170-1710C

比旋光度 

D24 +20° (c = 3 in abs ethanol)

沸点 

482.8±45.0 °C(Predicted)

密度 

1.15±0.1 g/cm3(Predicted)

储存条件 

-20°C Freezer

溶解度 

DMSO: >10mg/mL (warmed)

酸度系数(pKa)

12.91±0.10(Predicted)

形态

powder

颜色

white to beige

旋光性 (optical activity)

[α]/D +30 to +40° (c=1; CH2Cl2)

InChIKey

YSBXUHAJXRCCET-BKUNHTPHSA-N

二萜烯类抗生素

截短侧耳素(Pleuromutilin)是由侧耳菌(Pleurotus mutilus)产生的一类广谱的二萜烯类抗生素，是截短侧耳素类药物半合成衍生物的前体。截短侧耳素类抗菌素，是一大类具有较好抗菌活性和抗耐药性的新颖抗菌素家族，能够有效抑制大部分革兰氏阳性菌、支原体以及部分革兰氏阴性菌。 截短侧耳素类药物的发现是在上个世纪70年代，在1978年才由瑞士诺华公司首次上市第一个药物——泰妙菌素，主要用于治疗猪的痢疾、肺炎等相关疾病。截止目前，截短侧耳素类药物已经开发了泰妙菌素、沃尼妙林、阿扎莫林和瑞他帕林四个个。泰妙菌素和沃尼妙林毒性相对较大，目前仅为动物专用药物在使用，且泰妙菌素使用最有效、最多。阿扎莫林和瑞他帕林为后来开发的人用药物，阿扎莫林因为水溶性和生物利用度问题被搁置，目前人医只有瑞他帕林在使用。 截短侧耳素类抗菌素由三环二萜构成主体架构，最基本的结构是八元环。分子结构中五元环上的羰基和C-11上的羟基是该类抗菌素基本活性所必须的官能团构造，国外的大多数研究都是对其C-14进行化学修饰，从而可获得抗菌活性和生物利用度更高的新药。

抗菌机制

截短侧耳素是由侧耳菌产生的广谱二萜烯类抗生素。它能够抑制细菌的蛋白合成，从而达到抑制细菌生长的作用。它的作用方式与其它类型抗生素不同。在作用机理方面。截短侧耳素类抗菌素主要作用于细菌细胞的核糖体水平上，它通过抑制肽酰基转移酶的活性而使细菌蛋白质的合成受阻，从而达到广谱抗菌的效果。 截短侧耳素类药物是由三环构成主体骨架，组基本的结构是八元环；五元环上的羰基和C-11上的羟基是活性必须的基团，国外大多数研究是对C-14进行化学修饰，从而大大提高其抑菌活性和生物利用度。 由于截短侧耳素类药物的C-14含有游离的羟基，所以其而没有活性；则通过对C-14位进行结构修饰，可以获得对细菌和支原体的抑菌活性有所增强的衍生物。 并且，C-14位侧链连接中性基团或酸性基团的化合物抗菌活性极低，连接两个碱性侧链活性也较低；而连接一个碱性中心的硫醚基侧链，其衍生物活性即发生决定性的改进，比如说延胡索酸泰妙菌素这个药物就含有硫醚基侧链。 但是，如果用氧原子取代硫醚基团中的硫原子，可引起截短侧耳素类药物的活性的急剧下降。在C-14位侧链接入其它碱性取代基，如胍基或伯胺，则不能达到含硫醚基团衍生物的活性水平，而且在体内容易水解而失活。 因此，对截短侧耳素类化合物C-14位进行酰基化修饰，可明显降低最低抑菌浓度、提高抗菌活性。

研发历史

截短侧耳素及其衍生物可在核糖体水平上抑制细菌蛋白质的合成，对许多革兰氏阳性菌及支原体感染有独特疗效。 1951年，Kavanagh等首次报道了截短侧耳素结晶状抗菌物质的分离及定性。 1974年，Sandoz研究所发现了比截短侧耳素活性高10-100倍的衍生物——泰妙菌素，该化合物是将截短侧耳素的C-14羟基替换为（二乙胺乙基）巯基，它除了截短侧耳素所具有的抗菌活性之外，对志贺氏菌、克雷伯氏菌以及大肠杆菌均显示出较强的抗菌活性，是目前兽药市场上常用的兽用抗菌素之一，主要是以饲料添加剂、兽药饮水的形式治疗畜禽的胃肠道以及呼吸道疾病。 1976年，knauseder F 等对截短侧耳素产生菌的发酵条件、截短侧耳素的化学结构和生物合成路径进行了初步研究。随后上市的沃尼妙林（Valnemulin）同样也作为动物专用抗菌药用于治疗猪和鸡的呼吸道病以及兔的流行性肠炎。沃尼妙林(valnemulin)是新一代截短侧耳素(pleuromutilin)类半合成抗生素，属二萜烯类，与泰妙菌素属同一类药物，是动物专用抗生素，主要用于防治猪、牛、羊及家禽的支原体病和革兰氏阳性菌感染。其主要浓集于肺部，是治疗各种霉形体引起的肺部疾病的理想药物。 2007年，也就是截短侧耳素药物被发现近 50 年以后，第一个人用的截短侧耳素类抗生素瑞他妙林（Retapamulin）才获批准用于临床，且仅作为局部用药治疗成人及 9 个月以上儿童因金黄色葡萄球菌和化脓链球菌引起的脓疱病。 2019年，在历经了近60年的发展后，最新型截短侧耳素药物Lefamulin（BC-3781）在2018年完成3期临床试验，并于2019年2月向美国FDA提交新药申请，有望于成为第一个可全身用药的人用截短侧耳素抗生素，用于治疗社区获得性细菌性肺炎（静脉或口服给药）。

生物活性

Pleuromutilin (Drosophilin B) 能够通过绑定细菌的核糖体亚基50S抑制细菌的蛋白合成。

WGK Germany 

3

RTECS号

MC5408000

毒性

LD50 in mice: >60 mg/kg (Kavanagh, 1952)