西罗莫司脂化物
中文名称:
西罗莫司脂化物
中文同义词:
坦罗莫司;西罗莫司酯化物;坦西莫司;坦罗莫司(替西罗莫司);坦西莫司, 西罗莫司脂化物;坦西莫司/西罗莫司脂化物/雷帕霉素42-[3-羟基-2-(羟甲基)-2-甲基丙酸酯;替西罗莫司;TORISEL TEMSIROLIMUS 西罗莫司脂化物
英文名称:
Temsirolimus
英文同义词:
temsirolimus 162635-04-3;CCI-779; NSC 683864;CS-442;TeMsiroliMus (CCI-779, Torisel);rapaMycin 42-ester with 3-hydroxy-2-(hydroxyMethyl)-2-Methylpropionic acid;42-[3-Hydroxy-2-(hydroxymethyl)-2-methylpropanoate]rapamycin;C15182;TeMsiroliMus (Torisel)
CAS号:
162635-04-3
分子式:
C56H87NO16
分子量:
1030.29
EINECS号:
686-177-0
相关类别:
小分子抑制剂;小分子抑制剂，天然产物;发酵类;医药原料;抗癌药;医药中间体;抗肿瘤及免疫抑制剂;CCI-779, NSC 683864;微生物代谢物;Anti-cancerimmunity;PI3K/Akt/mTOR;Antineoplastic protein kinase inhibitors;mTOR inhibitor;中间体;Inhibitors;Akt;原料药;细胞生物学试剂;原料;抑制剂;抗病毒;Intermediates Fine Chemicals;Pharmaceuticals;mTOR;PI3K
Mol文件:
162635-04-3.mol
熔点
99-101°C
沸点
1048.4±75.0 °C(Predicted)
密度
1.21
闪点
587.8℃
储存条件
room temp
溶解度
Soluble in chloroform, methanol.
酸度系数(pKa)
10.40±0.70(Predicted)
形态
powder
颜色
white to off-white
Merck
14,9142
InChIKey
CBPNZQVSJQDFBE-FUXHJELOSA-N
概述
替西罗莫司(temsirolimus)，又名西罗莫司酯化物,其是一种由惠氏医药(现己合并到辉瑞医药)研发用于治疗进展性肾癌的靶向性抗肿瘤药物，也是第一个治疗肾癌的靶向治疗药物，而且是唯一上市的特异性抑制mTOR激酶的药物。
相关研究
mTOR激酶是用于调节细胞增殖、生长和细胞存活的重要蛋白质。在体外研究中发现，替西罗莫司抑制mTOR激酶后导致一定的血管生长因子如血管内皮生长因子的水平下降，进而阻止新生血管的发展，结果导致癌细胞死亡。
应用
在我国，该药物目前尚未上市，但国外已经完成的各期临床试验结果显示，西罗莫司对晚期肾癌有较好的疗效，具有广阔的应用前景。
药理作用
mTOR是一种多功能激酶，属磷脂酰肌醇3激酶（phosphatidylinositol3kinase，PI3K）蛋白激酶类家族，是PI3K／PKB（proteinkinaseB，蛋白激酶B，AKT）信号通路下游的一个效应蛋白，其底物主要控制与细胞生长和增殖密切相关的蛋白质的合成。肾透明细胞癌中普遍存在癌细胞内PI3K-AKT-mTOR信号传导通路的过度激活。
制备
1)坦罗莫司半成品的制备
将8.3g坦罗莫司粗品(纯度75.68％，西罗莫司3.47％，异构体16.48％，面积归一化法，下同)用25mL乙酸乙酯溶解后，上样于正相硅球填料柱(南京百赛生物色谱技术有限公司，下同，粒径5μm)，用乙酸乙酯：正庚烷混合溶剂体系进行梯度洗脱，0～10min，乙酸乙酯/正庚烷(v/v，下同)＝60：40，在10～100min，乙酸乙酯/正庚烷从60：40逐渐变化到100：0，系统温度为20℃，收集组分，30℃下减压浓缩至干，得到6.8g坦罗莫司半成品(纯度84.78％，西罗莫司0.02％，异构体13.23％)。
2)高纯度坦罗莫司的制备
将上述6.8g坦罗莫司半成品用21mL乙腈溶解后，上样于反相C18填料柱(日本大曹株式会社，下同，粒径5μm)，用乙腈：1mmol/L的甲酸水溶液(pH3.5)混合溶剂体系进行梯度洗脱，0～10min，乙腈/甲酸水溶液＝50：50，10～100min，乙腈/甲酸水溶液从50：50逐渐变化到80：20，系统温度为20℃，收集组分，30℃减压浓缩至少量，用乙酸乙酯萃取，饱和氯化钠溶液洗涤，分离有机相，干燥，过滤，30℃下减压浓缩至干，得到4.9g高纯度坦罗莫司(纯度99.94％，西罗莫司未检出，异构体0.08％，其他单个杂质均<0.1％)。
生物活性
Temsirolimus (CCI-779, NSC 683864)是一种特定的mTOR抑制剂，在无细胞试验中IC50为1.76 μM。Temsirolimus 可诱导自噬和凋亡。
靶点
Target Value
mTOR
(Cell-free assay) 1.76 μM
Target
Value
mTOR
(Cell-free assay)
1.76 μM
体外研究
Temsirolimus抑制核糖体蛋白S6磷酸化,作用于PTEN阳性DU145细胞比作用于PTEN阴性PC-3细胞更有效,且抑制细胞生长，和细胞的克隆生存，这种作用存在浓度依赖性。 Temsirolimus按100 ng/mL剂量处理原代人淋巴细胞性白血病(ALL) 细胞，显著抑制增殖，且诱导凋亡。在 FKBP12存在时, Temsirolimus 有效抑制mTOR 激酶活性，IC50为1.76 μM, 与Rapamycin（IC50为1.74 μM）类似。Temsirolimus按纳摩尔浓度(10 nM 到<5 μM) 处理，通过FKBP12依赖机制，具有适度的选择性抗增殖活性，在低微摩尔浓度 (5-15 μM)时，可以完全抑制多种肿瘤细胞增殖，涉及FKBP12非依赖性的 mTOR信号阻断。Temsirolimus 按微摩尔而不是纳摩尔浓度 (20 μM)处理，显著降低全部蛋白质合成，也显著降低多聚核糖体的分解, 伴随着翻译延伸因子 eEF2和翻译起始因子eIF2A的磷酸化快速提高。
体内研究
Temsirolimus 按20 mg/kg 剂量腹腔注射，每周5天，显著延迟DAOY 移植瘤生长，与对照组相比，处理一周，延迟160%，处理两周，延迟240%。Temsirolimus按 100 mg/kg高剂量单独给药腹腔注射，一周内，诱导肿瘤体积衰退37%。 Temsirolimus 处理2两周，也延迟抗Rapamycin的U251移植瘤生长,延迟148%。Temsirolimus 作用于患Huntington疾病的小鼠模型，抑制mTOR，提高四种不同行为任务的表现，且降低聚合形成。 Temsirolimus处理8226, OPM-2,和 U266移植瘤的皮下生长，诱导显著的抗癌反应，这种作用存在剂量依赖性，作用于8226和 OPM-2移植瘤，ED50分别为20 mg/kg 和2 mg/kg，与抑制增殖和血管生长，诱导凋亡，和肿瘤细胞尺寸降低相关。 每天按10 mg/kg剂量处理携带人ALL的NOD/SCID移植瘤模型，降低外周血膨胀和脾肿大。
安全说明
24/25
WGK Germany
3
RTECS号
VE6257000
海关编码
29349990
