中文同义词:
2-[1,6-二氢-3-(羟甲基)-1-甲基-5-[[5-[(2S)-2-甲基-4-(3-氧杂环丁烷基)-1-哌嗪基]-2-吡啶基]氨基]-6-氧代[3,4-联吡啶]-2-基]-3,4,7,8-四氢-7,7-二甲基-2H-环戊[4,5]吡咯[1,2-a]吡嗪-1(6H)-酮;BTK抑制剂(GDC-0853)
英文同义词:
(S)-2-(3-(hydroxymethyl)-1-methyl-5-((5-(2-methyl-4-(oxetan-3-yl)piperazin-1-yl)pyridin-2-yl)amino)-6-oxo-1,6-dihydro-[3,4-bipyridin]-2-yl)-7,7-dimethyl-3,4,7,8-tetrahydro-2H-cyclopenta[4,5]pyrrolo[1,2-a]pyrazin-1(6H)-one;GDC0853;EOS-61209;GDC-0853 (RG7845);GDC-0853;GDC 0853;FENEBRUTINIB (GDC-0853);FENEBRUTINIB;CS-2241
沸点
936.3±65.0 °C(Predicted)
密度
1.42±0.1 g/cm3(Predicted)
酸度系数(pKa)
13.15±0.10(Predicted)
生物活性
Fenebrutinib (GDC-0853)是一种有效的、选择性的非共价BTK抑制剂，对BRK的Ki值为0.91 nM。对BTK的IC50值是对其他3种脱靶激酶的100倍以上。（Bmx :153倍, Fgr: 168倍, Src:131倍）。
靶点
Target Value
BTK
(Cell-free assay) 0.91 nM(Ki)
BTK C481R
(Cell-free assay) 1.3 nM(Ki)
BTK C481S
(Cell-free assay) 1.6 nM(Ki)
BTK T474M
(Cell-free assay) 3.4 nM(Ki)
BTK T474I
(Cell-free assay) 12.6 nM(Ki)
BTK
(Cell-free assay)
0.91 nM(Ki)
BTK C481R
(Cell-free assay)
1.3 nM(Ki)
BTK C481S
(Cell-free assay)
1.6 nM(Ki)
BTK T474M
(Cell-free assay)
3.4 nM(Ki)
BTK T474I
(Cell-free assay)
12.6 nM(Ki)
体外研究
用1 μM GDC-0853在广谱性人源激酶库中进行生化筛选发现，在286种脱靶激酶中，GDC-0853仅对其中3种具有抑制作用，而且GDC-0853对BTK的选择性/效力远大于对这三种激酶的选择性（Bmx，Fgr，Src）。GDC-0853可抑制B细胞BCR信号和单核细胞FcγR信号。GDC-0853与BTK结合的平均停留时间为18.3 ± 2.8小时。GDC-0853可抑制细胞中WT BTK和C481S突变体的自身磷酸化。在体外，用GDC-0853处理慢性淋巴细胞白血病细胞，然后予以BCR信号刺激，GDC-0853处理可降低BTK磷酸化水平、减弱下游靶标如PLCγ2, AKT和ERK的激活。GDC-0853抑制依赖于NF-κB的转录、减少其激活并阻止细胞迁移。在细胞内，GDC-0853对EGFR和ITK没有抑制作用，也不影响T细胞受体的激活。
体内研究
在大鼠中，通过腹腔注射给予其0.2 mg/kg或通过口服给予1 mg/kg GDC-0853，检测其药代动力学特征：GDC-0853具有适度中等的清除率(CL=27.4 mL/min/kg)、生物利用度良好（F=65%）、分布容积（Vd）为5.42 L/kg，半衰期 (t 1/2 ) 为2.2小时。GDC-0853在狗中也同样具有良好的药代动力学特征：半衰期为3.8小时，Cl p =10.9 mL/min/kg，V d 2.96 L/kg，口服生物利用度高，这使得GDC-0853在狗体内进行的毒理学实验能达到走狗的暴露。在大鼠和狗中，GDC-0853耐受良好。GDC-0853能有效在动物模型中治疗类风湿性关节炎和其他B细胞或骨髓细胞介导的自身免疫病。在人体单次上升剂量给药实验(0.5 mg-600 mg)和多次上升剂量给药实验(250 mg BID-500 mg QD)中（给药时间14天），GDC-0853耐受良好，无严重副作用和剂量限制毒性。GDC-0853吸收良好，具有线性、剂量比例药代动力学特征。在Sprague-Dawley大鼠中，GDC-0853或其他结构多样的BTK抑制剂的给药（7天或更长时间）会导致胰腺病变，发生多灶性胰岛中心出血、炎症、纤维化和含色素巨噬细胞，邻近小叶外分泌腺泡细胞萎缩、退化和炎症反应，而类似反应没有在小鼠或狗中发现（即使将浓度提升），该反应是SD大鼠物种特异的。。
