中文名称:

索尼吉布

中文同义词:

索尼地吉;索尼德吉;索尼吉布;LDE225 (NVP-LDE225,ERISMODEGIB)/索尼吉布;REL-N-[6-[(2R,6S)-2,6-二甲基-4-吗啉基]-3-吡啶基]-2-甲基-4-(三氟甲氧基)-[1,1-联苯]-3-甲酰胺;LDE225游离态;索尼地吉/LDE225

英文名称:

NVP-LDE225

英文同义词:

LDE225 (NVP-LDE225);[1,1-Biphenyl]-3-carboxaMide, N-[6-[(2R,6S)-2,6-diMethyl-4-Morpholinyl]-3-pyridinyl]-2-Methyl-4-(trifluoroMethoxy)-, rel-;NVP-LDE225(LDE225,ErisModegib);LDE225 (NVP-LDE225,ErisModegib);NVP-LDE225/erisModegib;ERISMODEGIB,NVP-LDE225;Sonidegib;rel-N-[6-[(2R,6S)-2,6-Dimethyl-4-morpholinyl]-3-pyridinyl]-2-methyl-4-(trifluoromethoxy)-[1,1-biphenyl]-3-carboxamide LDE225 (NVP-LDE225,Erismodegib)

CAS号:

956697-53-3

分子式:

C26H26F3N3O3

分子量:

485.5

EINECS号:

1312995-182-4

相关类别:

信号转导通路激酶抑制剂;小分子抑制剂;小分子抑制剂，天然产物;医药原料药;干细胞与Wnt信号;有机中间体;医药原料;Aromatics;Chiral Reagents;Heterocycles;Inhibitors;Intermediates Fine Chemicals;Pharmaceuticals

Mol文件:

956697-53-3.mol

沸点 

544.5±50.0 °C(Predicted)

密度 

1.255

形态

White solid.

酸度系数(pKa)

9.53±0.70(Predicted)

基底细胞癌新分子实体药物

2015年7月24日，美国FDA批准了瑞士诺华公司的基底细胞癌新分子实体药物索尼吉布（Sonidegib）胶囊剂上市，商品名为Odomzo。用于治疗基底细胞癌。 索尼吉布是Smoothened(SMO)蛋白质的药物靶点抑制剂，SMO则是细胞分泌的Hedgehog信号传导通路的一部分。人体细胞Hedgehog信号分子在指导胚胎生长和空间规划的发展以及之后的器官和肢体发育中起到关键作用，其所发生的缺失是一些癌症和先天缺陷的一个重要诱因。随着研究的深入，与癌有关的癌基因及抑癌基因不断被发现，这些都进一步阐明了癌的发生机制，也为癌的治疗提供新的靶向。研究人员发现在胚胎发育、组织分化过程中起调控作用的信号通路可能在肿瘤发生的过程中发挥着重要作用。

生物活性

LDE225 (NVP-LDE225,Erismodegib)是一种Smoothened(Smo)拮抗剂，抑制Hedgehog (Hh)信号通路，IC50分别为1.3 nM (小鼠)和2.5 nM(人)。Phase 3。

体外研究

LDE 225可在0.6-0.8μM剂量上抑制1nM-25nM Hh激动剂Ag1.5 处理的TM3荧光报告细胞系。

体内研究

LDE225与小鼠，大鼠以及人源的血浆蛋白有很强的结合能力(>99%)，同时与狗和猴子的血浆蛋白有适度的结合，结合能力分别是77 %和 85%。PAMPA 实验证明LDE225能够达到90.8%的渗透性。在梯度稀释的试验中，LDE225在临床物种上显示出很好的口服药效率，其生物药效率在69%到102%之间。LDE225呈弱碱性，pKa只有4.20，同时它的水溶性也相对较弱。LDE225被证明具有剂量依赖的抗肿瘤活性。给药剂量在5 mg/kg/天，一天一次时，LDE225明显抑制肿瘤生长，与33%的T/C值相一致。给药剂量在10 mg/kg/天，一天一次和 20 mg/kg/天，一天一次时，LDE225促使肿瘤退化的效果分别达到51%和83%。Gli1 mRNA抑制性与LDE225介导的肿瘤与血浆接触有关。在肿瘤移植的动物模型中，经过四天的给药处理，LDE225能够成功地穿过血脑屏障导致肿瘤生长受抑制。LDE225能够使Rip1-Tag2小鼠中的肿瘤体积明显减少95.7%。LDE225减少LDE225给药处理小鼠的间质状标志基因的表达。

特征

LDE225 是具有高效性和选择性的使平滑的拮抗剂

生物活性

Sonidegib (Erismodegib, NVP-LDE225)是一种Smoothened(Smo)拮抗剂，抑制Hedgehog (Hh)信号通路，无细胞试验中IC50分别为1.3 nM (小鼠)和2.5 nM(人)。Phase 3。

靶点

Target Value Smo (mouse) (Cell-free assay) 1.3 nM Smo (human) (Cell-free assay) 2.5 nM

Target

Value

Smo (mouse) (Cell-free assay)

1.3 nM

Smo (human) (Cell-free assay)

2.5 nM

体外研究

Sonidegib (Erismodegib, NVP-LDE225)可在0.6-0.8μM剂量上抑制1nM-25nM Hh激动剂Ag1.5 处理的TM3荧光报告细胞系。

体内研究

Sonidegib (Erismodegib, NVP-LDE225)与小鼠，大鼠以及人源的血浆蛋白有很强的结合能力(>99%)，同时与狗和猴子的血浆蛋白有适度的结合，结合能力分别是77 %和 85%。PAMPA 实验证明LDE225能够达到90.8%的渗透性。在梯度稀释的试验中，LDE225在临床物种上显示出很好的口服药效率，其生物药效率在69%到102%之间。LDE225呈弱碱性，pK a 只有4.20，同时它的水溶性也相对较弱。LDE225被证明具有剂量依赖的抗肿瘤活性。给药剂量在5 mg/kg/天，一天一次时，LDE225明显抑制肿瘤生长，与33%的T/C值相一致。给药剂量在10 mg/kg/天，一天一次和 20 mg/kg/天，一天一次时，LDE225促使肿瘤退化的效果分别达到51%和83%。Gli1 mRNA抑制性与LDE225介导的肿瘤与血浆接触有关。在肿瘤移植的动物模型中，经过四天的给药处理，LDE225能够成功地穿过血脑屏障导致肿瘤生长受抑制。LDE225能够使Rip1-Tag2小鼠中的肿瘤体积明显减少95.7%。LDE225减少LDE225给药处理小鼠的间质状标志基因的表达。