依普罗沙坦
中文名称:
依普罗沙坦
中文同义词:
依普沙坦;依普罗沙坦;依普沙坦-D4;EPROSARTAN 醋酸盐形式;(E)- Α-[[2-丁基-1-[(4-羧基苯基)甲基]-1H-咪唑-5-基]亚甲基]-2-噻吩丙酸;依普罗沙坦-D4;普沙坦;EPROSARTAN[干冰运输]
英文名称:
EPROSARTAN
英文同义词:
4-[2-Butyl-5-(2-carboxy-3-thiophen-2-yl-propenyl)-imidazol-1-ylmethyl]-benzoic acid;CS-1951;EPROSARTAN;Eprosartan Mysylate;(E)-3-[2-Butyl-1-[(4-carboxyphenyl)-methyl]imidazol-5-l]-2-(2-thienylmethyl)-2-propenoic Acid;((E)-3-[2-Butyl-1-[(4-carboxyphenyl)methyl]imidazol-5-yl]-2-(2-thienylmethyl)-2-propenoic Acid;SKF-108566);SKF-108566J
CAS号:
133040-01-4
分子式:
C23H24N2O4S
分子量:
424.51
EINECS号:
相关类别:
抗高血压药;心脑血管药物;药物;原料药与中间体;医药中间体;降糖降压产品;Aromatics;Intermediates Fine Chemicals;Pharmaceuticals;Sulfur Selenium Compounds;Heterocycles;Impurities;Intermediates
Mol文件:
133040-01-4.mol
熔点
250-253°C
储存条件
Sealed in dry,2-8°C
CAS 数据库
133040-01-4
概述
依普沙坦为新一代抗高血压药物，选择性阻断肾素-血 管紧张素-醛固酮系统，拮抗与血管紧张素Ⅱ的AT1型受体有关的血管收缩、钠水潴留、醛固酮释放和血管平滑肌细胞肥大等效应，对效应器起保护作用。本品有高度选择性，抑制醛固酮分泌，阻止肾血流量降低，低浓度即能有效增加肾血流量，适用于高血压治疗。
概述
依普沙坦(Eprosartan)，化学名为(E)-α-[[2-丁基-1-[(4-羧基苯基)甲基]-1H-咪唑-5-基]亚甲基]-2-噻吩丙酸，与氯沙坦(Losartan)、缬沙坦(Valsartan)及厄贝沙坦(Irbesarten)等同属血管紧张素Ⅱ(AngⅡ)受体拮抗剂，由史克必成公司开发，商品名为Teveten。该药于1998年在德国上市，2000年在英国上市，用于高血压的治疗。依普沙坦为选择性AT1受体拮抗剂，通过选择性地阻断AT1受体，松弛血管平滑肌，使血管舒张，排钠利水，较少血容量，从而产生降压作用。
临床应用
依普沙坦又称依普罗沙坦，为新一代抗高血压药物，选择性阻断肾素-血管紧张素-醛固酮系统，拮抗与血管紧张素Ⅱ的AT1型受体有关的血管收缩、钠水潴留、醛固酮释放和血管平滑肌细胞肥大等效应，对效应器起保护作用。本品有高度选择性，抑制醛固酮分泌，阻止肾血流量降低，低浓度即能有效增加肾血流量。适用于高血压治疗。
药代动力学
①吸收：依普沙坦口服后吸收快但不完全，故生物利用度较低(约13%)，富含脂质食物可减慢其吸收，但不影响吸收率。正常年轻人血药浓度达峰时间1～3h(中位数1.5h)，老年人约2.5h。
②分布：依普沙坦的稳态表观分布容(AUC)12.6L，血浆蛋白结合率高达98%。
③代谢：在体内几乎不代谢降解，故未经细胞色素P450系统代谢。
④排泄：主要通过胆道和肾脏排泄。静脉注射依普沙坦14d后，由粪便排出61%，口服后90%由粪便排出，其余部分由尿液排出。排泄物中原形药物80%，尿液中排泄的是依普沙坦的酰糖醛酸化物，正常人终末消除半衰期5～7h，老年人延长3.4h，静脉给药平均血浆清除率7.9L•h-1。
注意事项
富含脂质的食物延缓依普沙坦的吸收，但无需空腹服用。老年患者使用安全，剂量可与青年患者相同。严重肾功能损害的患者(内生肌酐清除率<30mL•min-1)及严重肝病患者剂量减半。对双侧肾动脉狭窄的患者，可增加其血中尿素和血清肌酐含量，故禁用。依普沙坦通过药物介导对肾素-血管紧张素系统的作用引起胎儿及新生儿损害和死亡，本品供儿童用药的安全性和有效性评价尚未确立，故妊娠、哺乳期妇女及儿童勿用本品。
化学性质
从甲醇结晶，熔点260-261℃。
用途
抗高血压药物。咪唑丙烯酸类血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂。用于治疗高血压。
生产方法
2-正丁基-5-甲酰基咪唑(155.0kg，1018mol)溶于775.0L乙酸乙酯，在室温加入丙烯酸甲酯(131.5kg，1527mo1)，然后加入1，8-二氮杂双环[5．4．0]十二-7-烯(7.75kg，50.9mol)，在50-60℃搅拌至反应完全(约2h)。在低于60℃，减压蒸出过剩的丙烯酸甲酯和乙酸乙酯。剩余物溶于1033L甲苯，直接用于下步反应。
往上述的甲苯溶液中加入(2-噻吩基甲基)丙二酸单乙酯(267.3kg，1171mo1)和哌啶(21.7kg255mo1)，在减压下回流(65～70℃)，并移去反应生成的水。回流直至反应完全，约2～3h。冷却至55-60℃，用485.3L 20%w/w食盐水和485.3L水洗，以除去大部分哌啶。在低于60℃下减压蒸出甲苯，剩余物直接用于下步反应。
上述剩余物溶于583.0L甲苯，加入对溴甲基苯甲酸甲酯(291.6kg，1273mo1)，在70-75℃搅拌30min。在低于60-70℃下蒸出甲苯，剩余物在95-100℃加热至反应完全，约6～10h。冷却至75～80℃，加入1534.0L含1%v/v甲醇的乙醇。加入氢氧化钠(203.7kg，5093mo1)溶于936.0L水的溶液，回流(约80℃)至水解反应完全，约2h。冷却至50～60℃，加入6mol／L盐酸(约 479.0L，2874m01)至Ph值为5.1～5.3。冷却至10-15℃，在室温放置2h，使沉淀完全。过滤，用约520L 50%v/v的乙醇(含1%v/v的甲醇)水溶液洗，再用约1790L水洗，得344.9kg的依普沙坦，总收率66.9%。
