西妥昔单抗
中文名称:
西妥昔单抗
中文同义词:
西妥昔单抗;EGFR抑制剂(CETUXIMAB);CETUXIMAB ( 西妥昔单抗 )
英文名称:
CETUXIMAB
英文同义词:
CETUXIMAB;Hsdb 7454;Immunoglobulin G1, anti-(human epidermal growth factor receptor) (human-mouse monoclonal C225 gamma1-chain), disulfide with human-mouse monoclonal C225 kappa-chain, dimer;Unii-pqx0D8J21j;CetuxiMab(C225);EGFR antibody;IMC 225;Cetuximab - Buffer solution
CAS号:
205923-56-4
分子式:
C107H179N35O36S7
分子量:
2756.23406
EINECS号:
相关类别:
细胞生物学试剂;原料药;单抗6
Mol文件:
205923-56-4.mol
简介
西妥昔单抗（Cetuximab），商品名尔必得舒（Erbitux），是美商英克隆公司和美商百时美施贵宝的专利药。西妥昔单抗是一种对抗表皮生长因子受体（EGFR）的单克隆抗体，经美国食品药物管理局核可使用于治疗转移型结肠直肠癌和头颈癌。
用法用量
建议在经验丰富的实验室按照验证后的方法检测EGFR；西妥昔单单抗必须在有使用抗癌药物经验的医师指导下使用。在用药过程中及用药结束后一小时内，必须密切监察患者的状况，并必须配备复苏设备。首次注滴本品之前，患者必须接受抗组胺药物治疗，建议在随后每次使用本品之前都对患者进行这种治疗。本品每周给药一次。初始计量为400mg/m2表面积，其后每周250mg/m2体表面积。初次给药时，建议滴注时间为120分钟，随后每周给药的滴注时间为60分钟，最大滴注速率不得超过5ml/min。
药理作用及作用机制
西妥昔单抗主要通过抑制细胞增殖，促进细胞凋亡，以及抑制血管形成和转移等几个途径起作用：①通过增加细胞周期抑制因子p27kip的表达，诱导细胞停留G1期，使S期细胞下降，从而抑制细胞增殖。②通过增加Bax表达和减少bcl-2表达而诱导肿瘤细胞凋亡，其中bcl-2是凋亡抑制基因，Bax为凋亡促进基因。③减少TGF-α、双向调节因子、cripto等肿瘤细胞自分泌生长因子和血管内皮生长因子VEGF、基础成纤维细胞生长因子bFGF及白介素-8(IL-8)等与微血管增殖有关的促血管生成因子，抑制肿瘤血管形成，减少微血管数量。④西妥昔单抗还能抑制肿瘤细胞侵袭和转移，可能与抑制在肿瘤细胞粘附中起着关键作用分子（如基质金属蛋白酶-9）的表达与活性有关。
药代动力学
西妥昔单抗的主要清除途径可能是通过与许多组织中包括肝、皮肤的EGFR抗体结合，使抗体受体复合物内在化，并使其从循环中清除。静脉给予西妥昔单抗后，其清除率随给药剂量的增加而降低，单剂量或多剂量西妥昔单抗单用或联用顺铂，剂量为20，50，100，200和400 mg/m2 清除率分别为3.09，1.16，0.811～ 0.837，0.433和0.374 ml/h/kg。而稳态表观分布容积(Vd)相对稳定，约等于血浆容积。提示西妥昔单抗的药动学呈剂量依赖性和饱和性。顺铂对西妥昔单抗清除率无影响，西妥昔单抗100 mg/m2与顺铂联用，其清除率与单独使用时相似。200～400 mg/m2 剂量范围内清除率变化很小，提示清除已达饱和。400 mg/m2，每周一次，其平均谷浓度数据显示有蓄积趋势，而200 mg/m2无积蓄。400 mg/m2注射96 h，其药时曲线呈线性，提示为零级消除过程。200和400 mg/m2剂量组t1/2为7d。
不良反应
西妥昔单抗耐受性良好，最常见的3至4级不良反应为痤疮样皮疹（主要在面部和上身）和乏力，疲倦，抑郁，嗜睡等。过敏反应包括类过敏性反应和荨麻疹。西妥昔单抗毒性与剂量和使用周期数无关。由于西妥昔单抗是人/鼠嵌合性单抗， 尽管其鼠源性通过抗体稳定区的人源化已大大降低，但还是存在可变区的的异源性问题，多次应用仍有人抗鼠抗体（HACAs）的产生从面响疗效。在试验中19 例受试者中有1 例产生抗体，在Robert等的试验中14例受试者中无抗体产生。
生物活性
Cetuximab (anti-EGFR)是一种新型的分子靶向药物，是EGFR的抑制剂，同时也是人源EGFR单克隆抗体，与EGFR的胞外结合区域相互作用并抑制其受配体刺激；MW：145.781 KD。
靶点
Target Value
EGFR
(Cell-free assay) 0.39 nM(Kd)
Target
Value
EGFR
(Cell-free assay)
0.39 nM(Kd)
体外研究
Cetuximab (anti-EGFR)是一种重组嵌合的单克隆抗体，与人类EGFR受体具有高度亲和力。它与EGFR结合、抑制其受体相关的激酶的磷酸化合激活，从而导致细胞生长受到抑制、诱导细胞凋亡并减少VEGF的产生。Cetuximab具有显著的单药抗肿瘤作用，在高表达EGFR蛋白的NPC细胞系中与cisplatin或paclitaxel具有加成作用，但对低表达EGFR的NPC细胞系（如CNE-2和C666-1）的作用甚微。Cetuximab阻止EGFR与配体的相互作用，抑制下游RAS-ERK激活。它能够促进内质网应激反应（ER stress），促使ER蛋白转运至细胞膜。它竞争性地抑制配体结合，抑制酪氨酸激酶激活，导致受体下调。除了竞争性抑制作用，cetuximab与EGFR结合还可能引起受体内在化和被破坏。
体内研究
在小鼠移植瘤模型中，Cetuximab能够增强几种化疗药物的抗肿瘤活性。它通过多种机制，包括抑制细胞周期的进展，将细胞周期阻滞在G1期、减少S期细胞数目来发挥其抗肿瘤作用。Cetuximab将细胞阻滞在G1期还能引起凋亡，通过诱导和激活相关促凋亡分子。单独给药或是与carboplatin协同给药能够引起肿瘤大小减少、转移扩散减少、减少细胞表面表达EGFR、无BRAF和K-ras突变的NCI-N87肿瘤中MVD。而在源自于MKN-45的肿瘤中作用甚微（其肿瘤表型是BRAF和K-ras行盛行，但胞质内EGFR弱表达）。
