中文名称:

1140964-99-3

中文同义词:

PARP1和PARP2抑制剂(E7449);化合物E7449

英文名称:

E-7449

英文同义词:

E7449;E-7449;8-(1,3-dihydro-isoindol-2-ylmethyl)-2,9-dihydro-1,2,7,9-tetraaza-phenalen-3-one;E7449;E 7449;3H-Pyridazino[3,4,5-de]quinazolin-3-one, 8-[(1,3-dihydro-2H-isoindol-2-yl)methyl]-1,2-dihydro-

CAS号:

1140964-99-3

分子式:

C18H15N5O

分子量:

317.34

EINECS号:

相关类别:

细胞生物学试剂

Mol文件:

1140964-99-3.mol

密度 

1.53±0.1 g/cm3(Predicted)

酸度系数(pKa)

9.51±0.20(Predicted)

生物活性

E7449是一种具有生物口服活性的、能够通过血脑屏障的PARP1/2双效小分子化合物抑制剂，同样还能抑制PARP5a/5b（即TNKS1/2）。对PARP1和PARP2的IC50分别为1 nM和1.2 nM。

靶点

Target Value PARP1 () 1 nM PARP2 1.2 nM

Target

Value

PARP1 ()

1 nM

PARP2

1.2 nM

体外研究

E7449抑制PARP酶活性，并将PARP1捕获到受损DNA上，这是一种可提高细胞毒性的机制。在肠癌细胞系，E7449可能是通过对TNKS的抑制作用阻止Wnt/β-catenin信号。E7449可稳定axin和TNKS蛋白，从而降解beta-catenin，显著地改变Wnt靶基因的表达。E7449抑制TNKS1和TNKS2（即PARP5a和PARP5b）的IC50在50-100 nmol/L范围中。E7449并不显著抑制PARP3或PARPs 6-16，对PARP9和PARP13没有活性，而对PARP4活性仅有极小的信号作用。

体内研究

E7449可加强肿瘤化疗效果。在具有BRCA缺陷的异种移植瘤中，单药即可发挥抗瘤活性。E7449在其他体内模型中不具备单药抗瘤活性。通过与MEK抑制剂结合，E7449的抗瘤活性被增强。30或100 mg/kg的E7449耐受良好，没有明显的体重减少或死亡。100 mg/kg的E7449处理浓度可导致显著的PARP抑制，此效果可持续至少12小时，在24小时内恢复至基础水平。