利奥西呱

中文名称:

利奥西呱

中文同义词:

利奥西胍;磺达肝癸钠中间体I(A-8);利奥西呱,BAY 63-2521;利奥西呱杂质(A-D);利奥西呱杂质D;利奥西呱(API);氘代盐酸利莫那班;利奥西呱

英文名称:

Riociguat

英文同义词:

Riociguat;N-[4,6-Diamino-2-[1-[(2-fluorophenyl)methyl]-1H-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl]-5-pyrimidinyl]-N-methylcarbamic acid methyl ester;Bay 63-2521;Carbamic acid, (4,6-diamino-2-(1-((2-fluorophenyl)methyl)-1H-pyrazolo(3,4-B)pyridin-3-yl)-5-pyrimidinyl)methyl-, methyl ester;Riociguat (BAY 63-2521);Riocguat;CS-718;Riociguat, BZY 632521

CAS号:

625115-55-1

分子式:

C20H19FN8O2

分子量:

422.42

EINECS号:

641-755-1

相关类别:

原料药;对照品-杂质对照品;医药原料;医用原料;抑制剂;芳烃衍生物;杂环;医药原料药;阿齐沙坦系列（高血压类中间体）;API;医用原料;原料药

Mol文件:

625115-55-1.mol

沸点 

567.2±50.0 °C(Predicted)

密度 

1.51

酸度系数(pKa)

1.51±0.50(Predicted)

药理作用

利奥西呱（riociguat）是由德国拜耳医药研发的一种可溶性鸟苷酸环化酶激活剂，是一种重要的信号传导酶，可以被一氧化氮(NO)激活来催化三磷酸鸟苷(GTP)转化为第二信使环磷酸鸟苷(cGMP)。可溶性鸟苷酸环化酶是目前唯一已知的NO受体。NO-sGC-cGMP信号通路的损害被认为是引起心血管、肺、内皮、肾和肝脏疾病的发病原因。肺动脉高压患者NO合成不足，NO供体类药物虽然有效但半衰期短，riociguat可以直接激活sGC，也能稳定NO-sGC结合，从而上调第二信使cGMP。riociquat可显著提高患者的运动耐量、血液动力学参数、心功能，延长到达临床恶化的时间（PATENT研究），另外还可有效治疗CTEPH（CHEST研究）。 2013年10月8日，美国FDA批准利奥西呱用于治疗慢性血栓栓塞性肺动脉高压（Chronic Thromboembolic Pulmonary Hypertension）和肺动脉高压（Pulmonary Arterial Hypertension）。 目前，利奥西呱还未在国内上市，在美国由好医友药房（Haoeyou Pharmacy）上市销售，该药房是加州健康科技集团(California Healthcom Group)的下属公司，由于利奥西呱处于市场起步阶段，销售增长较慢。 有关抗高血压药利奥西呱的药理作用，临床评价，合成方法和专利情况由Chemicalbook的瑶瑶编辑整理。

临床评价

临床试验中，261例慢性血栓栓塞肺动脉高压(CTEPH)患者分成利奥西呱（riociguat）组和安慰剂组，以六分钟步行距离（6MWD）为主要临床终点，经过16周的治疗后，riociguat组比安慰剂组的平均6MWD增加46米。443例PAH患者分成riociguat和安慰剂组，经过12周的治疗后，riociguat组比安慰剂组的平均6MWD增加36米。黑框警告提示该药有胚胎毒性，妊娠患者禁用。 Adempas的获批基于2项全球性III期研究CHEST-1和PATENT-1, 其研究结果已于2013年7月25发表在《新英格兰医学杂志》上(2013;369:330-40; 2013;369:319-29)。汤姆森路透发布分析报告称，预计该药在2017年的销售将达到6.79亿美元，同时将对市面上来自瑞士Actelion公司的波生坦(bosentan,Tracleer）和吉利德（Gilead）的药物安贝生坦片（Letairis，ambrisentan)构成潜在的威胁。

合成方法

利奥西呱的合成关键是三个杂环的合成。化合物1和2直接关吡唑环得到3,3和4再关吡啶环得到5,5上的乙酯经氨气酰胺化后用三氟乙酸酐脱水得到氰基，后者甲醇钠和氯化铵处理得到脒6。脒6上的两个氮原子作为双亲核试剂，与化合物7中的两个氰基作为亲电试剂直接关嘧啶环得到8。8中嘧啶上5-位的氨基具有较强的亲核性，直接与氯甲酸甲酯反应后再甲基化，得到利奥西呱。 图1为人工合成利奥西呱的化学反应路线图。

专利情况

US7173037（有限期至2023年4月25日），US6743798（有效期至2019年7月16日）。

生物活性

Riociguat (BAY 63-2521)是一种口服可溶性guanylate cyclase (GC)刺激剂，用于治疗肺动脉高血压。

靶点

Target Value guanylate cyclase

Target

Value

guanylate cyclase

体外研究

BAY 63-2521从0.1到100 μM浓度依赖性刺激重组sGC，通过NO-无关，但血红素-依赖性机制表现出2倍到73倍的作用。 Riociguat抑制洗涤血小板中血小板功能，而不影响全血中血小板功能，并且对心肌细胞的收缩和松弛没有直接作用。

体内研究

在长期治疗的缺氧小鼠和MTC-注射大鼠中，Riociguat (10 mg/kg/d, p.o.)部分逆转肺动脉高血压，右心室肥大和肺脉管系统的结构重构。