来那替尼

中文名称:

来那替尼

中文同义词:

来那替尼、HKI-272;来那替尼, 一种高度选择性的HER2和EGFR抑制剂;诺拉替尼;来那替尼 NERATINIB;来那替尼-中间体3;来那替尼杂质E;来那替尼杂质(A-D);来那替尼,(2E)-N-[4-[[3-氯-4-[(吡啶-2-基)甲氧基]苯基]氨基]-3-氰基-7-乙氧基喹啉-6-基]-4-(二甲基氨基)丁-2-烯酰胺

英文名称:

Neratinib

英文同义词:

(2e)-n-[4-[[3-chloro-4-[(pyridin-2-yl)methoxy]phenyl]amino]-3-cyano-7-ethoxyquinolin-6-yl]-4-(dimethylamino)but-2-enamide;Neratinib(HKI-272);(2E)-N-[4-[[3-chloro-4-(2-pyridinylMethoxy)phenyl]aMino]-3-cyano-7-ethoxy-6-quinolinyl]-4-(diMethylaMino)-2-butenaMide;neratinib;(E)-N-[4-[3-Chloro-4-[(2-pyridinyl)methoxy]anilino]-3-cyano-7-ethoxy-6-quinolinyl]-4-(dimethylamino)-2-butenamide;N-(4-(3-Chloro-4-(2-pyridinylmethoxy)anilino)-3-cyano-7-ethoxy-6-quinolyl)-4-(dimethylamino)-2-butenamide;Unii-jjh94R3pwb;HKI-272; HKI272; HKI 272

CAS号:

698387-09-6

分子式:

C30H29ClN6O3

分子量:

557.04

EINECS号:

811-237-1

相关类别:

医药原料药;原料药【仅供科研】;小分子抑制剂，天然产物;抗乳腺癌;蛋白酪氨酸激酶;原料药及其中间体;小分子抑制剂;抗肿瘤药物;科研原药系列;信号转导通路激酶抑制剂;原料药;Antineoplastic;Anti-cancer immunity;Inhibitors;API;郑州艾克姆;有机化学;细胞生物学试剂;医用原料;医药原料

Mol文件:

698387-09-6.mol

沸点 

757.0±60.0 °C(Predicted)

密度 

1.33

形态

Off-white solid.

酸度系数(pKa)

12.37±0.43(Predicted)

抗癌新药

来那替尼是由美国Wyeth公司研发的不可逆表皮生长因子受体(EGFR)抑制剂。是继拉帕替尼之后针对HER2和HER1多靶点的小分子酪氨酸激酶抑制剂，是一种不可逆的泛ErbB受体酪氨酸激酶抑制剂。能选择性抑制EGFR家族中HER-1和HER-2(IC50分别为92nmol/L和59nmol/L)。临床研究表明，它对非小细胞肺癌、结肠癌、乳腺癌均有明显治疗效果。 Ⅱ期临床试验表明，来那替尼对事先经或未经曲妥珠单抗治疗的HER-2阳性乳腺癌晚期患者均具有良好疗效及耐受性。 2014年9月完成乳腺癌Ⅲ期临床研究。数据表明，治疗早期HER-2阳性乳腺癌，来那替尼疗效优于罗氏的赫赛汀(Herceptin)。

简介

来那替尼是一种酪氨酸激酶抑制剂。2017年7月17日，FDA批准其用于早期HER2阳性乳腺癌的延长性辅助治疗（extendedadjuvanttherapy）。对于该类型的癌症，来那替尼是第一个延长性辅助治疗药物。

合成

以3-氯-4-(吡啶-2-甲氧基)-苯胺(2)和N-(4-氯-3-氰基-7-乙氧基喹啉-6-基)-乙酰胺(3)为原料，经亲核取代反应生成N-[4-[3-氯-4-(吡啶-2-甲氧基)苯胺基]-3-氰基-7-乙氧基喹啉-6-基]乙酰胺(4)，4在盐酸作用下脱保护，然后在碳酸钾的甲醇溶液中析出游离碱制得3-氰基-6-氨基-4-[3-氯-4-(吡啶-2-甲氧基)苯胺基]-7-乙氧基喹啉(5)，5与由反式-4-二甲胺基巴豆酸盐酸盐(6)经Vilsmeier反应制备的酰氯缩合，制得来那替尼(1)。 图1为来那替尼的合成路线

副作用

为腹泻、恶心、呕吐和疲劳。 有关来那替尼的抗癌新药、合成、副作用是由Chemicalbook的侍艳编辑整理。(2015-10-23)

生物活性

Neratinib (HKI-272)是一种高度选择性的HER2和EGFR抑制剂，在无细胞试验中IC50分别为59 nM 和 92 nM；微弱抑制KDR和Src，对Akt，CDK1/2/4，IKK-2，MK-2，PDK1，c-Raf和c-Met没有显著的抑制作用。Phase 3。

靶点

Target Value HER2 (Cell-free assay) 59 nM EGFR (Cell-free assay) 92 nM KDR (Cell-free assay) 800 nM Src (Cell-free assay) 1.4 μM

Target

Value

HER2 (Cell-free assay)

59 nM

EGFR (Cell-free assay)

92 nM

KDR (Cell-free assay)

800 nM

Src (Cell-free assay)

1.4 μM

体外研究

Neratinib微弱抑制酪氨酸激酶KDR 和Src，IC50分别为0.8 μM 和 1.4 μM,与 HER-2相比，活性分别弱14和24倍。Neratinib 作用于其他丝-苏氨酸激酶如Akt, cyclin D1/cdk4, cyclin E/cdk2, cyclin B1/cdk1, IKK-2, MK-2, PDK1, c-Raf, 和Tpl-2，以及酪氨酸激酶c-Met没有活性。Neratinib选择性抑制转染 HER-2 (3T3/neu)的3T3细胞增殖,也抑制两种其他 HER-2-过表达的SK-Br-3和 BT474 cells细胞增殖，IC50为 2-3 nM,与未转染的3T3细胞及 EGFR-和 HER-2阴性的MDA-MB-435 和 SW620细胞相比，效果高230倍以上。Neratinib也抑制EGFR-依赖的A431细胞增殖，IC50为81 nM。Neratinib 作用于BT474 细胞，降低HER-2受体自磷酸化， IC50 为5 nM,作用于A431细胞，降低EGF依赖的 EGFR磷酸化，IC50 为3 nM。Neratinib抑制 HER-2，导致下游MAPK和Akt通路受抑制，IC50为2 nM,比Trastuzumab更有效。Neratinib 作用于BT474细胞，抑制cyclin D1表达和 Rb-敏感性基因产物的磷酸化，IC50为9 nM,导致细胞周期停在G1-S期，最终降低细胞增殖。

体内研究

Neratinib每天按10, 20, 40, 和80 mg/kg剂量口服处理给药3T3/neu 移植瘤，显著抑制生长，分别抑制34%, 53%, 98%, 和 98%。Neratinib每天按40 mg/kg剂量处理，1小时内抑制 84% HER-2磷酸化，相应地，Neratinib 每天按5, 10, 和 40 mg/kg剂量处理BT474 移植瘤，抑制分别为70-82%, 67%, 和 93%。Neratinib也有效作用于SK-OV-3移植瘤，每天按 5 和 60 mg/kg剂量处理，抑制分别为 31% 和85% 。Neratinib作用于EGFR依赖性A431移植瘤比作用于HER-2-依赖性肿瘤效果弱, 每天按5 和 20 mg/kg剂量处理，抑制分别为32%和44%。Neratinib作用于表达低水平HER-2和EGFR的MCF-7和 MX-1移植瘤几乎没有活性, 每天按80 mg/kg剂量处理抑制只为28%，说明Neratinib 选择性作用于表达HER-2或EGFR的细胞。

海关编码 

29334900