艾沙康唑

中文名称:

艾沙康唑

中文同义词:

艾莎康唑;艾沙康唑 100G;爱莎康唑;硫酸艾沙康唑;艾沙康唑 /4-[2 - [(1R,2R)-2-(2,5-二氟苯基)-2-羟基-1-甲基-3-(1H-1,2,4-三唑-1-基)丙基] - -4-噻唑基]苄腈;埃沙康唑;艾沙康唑中间体M9;艾沙康唑

英文名称:

Isavuconazole

英文同义词:

Isaconazole;4-[2-[(2R,3R)-3-(2,5-difluorophenyl)-3-hydroxy-4-(1,2,4-triazol-1-yl)butan-2-yl]-1,3-thiazol-4-yl]benzonitrile;Isavucozole;4-(2-((2R,3R)-3-(2,5-difluorophenyl)-3-hydroxy-4-(1H-1,2,4-triazol-1-yl)butan-2-yl)thiazol-4-yl)benzonitrile;Isavuconazonium;Isavuconazole(BAL-4815;Isavuconazole;4-[2-[(1R,2R)-2-(2,5-Difluorophenyl)-2-hydroxy-1-methyl-3-(1H-1,2,4-triazol-1-yl)propyl]-4-thiazolyl]benzonitrile

CAS号:

241479-67-4

分子式:

C22H17F2N5OS

分子量:

437.47

EINECS号:

1592732-453-0

相关类别:

原料药（API）;医用原料;原料药;对照品-杂质对照品;抗菌;医药中间体;抗真菌药;艾沙康唑鎓硫酸盐;抗生素;中间体;艾莎康唑原料药;小分子抑制剂;小分子抑制剂，天然产物;艾莎康唑中间体;现货;医药原料药;抗真菌感染药;医药原料;Aromatics;Chiral Reagents;Heterocycles;Intermediates Fine Chemicals;Pharmaceuticals;Sulfur Selenium Compounds;Isavuconazonium sulfate;Inhibitors;原料;医药化工类

Mol文件:

241479-67-4.mol

沸点 

678.0±65.0 °C(Predicted)

密度 

1.38

酸度系数(pKa)

11.42±0.29(Predicted)

药理作用

艾沙康唑硫酸盐进入体内后被血浆酯酶迅速转化为活性代谢物艾沙康唑。与其他的唑类抗真菌药相似，艾沙康唑通过抑制麦角甾醇生物合成从而破坏真菌细胞膜的形成。艾沙康唑与真菌CYP51 基因编码的细胞色素P450 羊毛甾醇14-α-去甲基酶结合，抑制14-α-去甲基酶的活性，阻碍麦角甾醇合成，而累积的毒性甲基化甾醇影响真菌细胞膜的结构稳定性和完整性，并且改变其功能，最终导致真菌死亡。艾沙康唑结构式分子中的侧链与真菌CYP51 蛋白有较高的亲合力，促使其具有较广的抗真菌谱，并且包括对其他唑类抗真菌药耐受的真菌。

制备

一种艾沙康唑的制备方法，它包括以:下步骤： (a)向反应釜中依次加入二氟苯基乙酰氯、三氮唑、CuI、碳酸钾和N,N-二甲基甲酰胺，在80～100℃搅拌反应后提纯得第一产物 (b)向反应容器中加入丙腈、催化剂、第二有机溶剂，降温至-20～-5℃，滴加含有第一产物的N,N-二甲基乙酰胺，反应提纯得第二产物所述催化剂为C-9伯胺金鸡纳碱和铜色树碱组成的混合物； (c)将第二产物加入另一反应容器中，加入二硫代磷酸二乙酯、水和异丙醇混合溶剂，加热至80～90℃，搅拌反应后提纯得第三产物 (d)将第三产物与2-溴-4’-氰基苯乙酮、95乙醇混合后，在60～70℃搅拌反应后提 纯即可。优化地，所述催化剂为C-9伯胺金鸡纳碱和铜色树碱按摩尔比为1：1组成的混合物

药物相互作用

与其他的三唑类抗真菌药物类似，艾沙康唑与CYP450系统代谢的药物有明显的相互作用，尤其是同工酶CYP3A4。艾沙康唑是CYP3A4 的底物，CYP3A4 抑制药或诱导药可影响艾沙康唑的血浆浓度。艾沙康唑硫酸盐与CYP3A4 的强抑制药如酮康唑或高剂量利托那韦同时给药，可以增加艾沙康唑的血药浓度；与CYP3A4 强诱导药如利福平、卡马西平、圣约翰草或长效巴比妥类药物同时给药，可显著减少艾沙康唑的血药浓度。

应用

1. 侵袭性曲霉菌病：适用为18岁和以上侵袭性曲霉菌病患者的治疗。 2. 侵袭性毛霉菌病：适用为18岁和以上侵袭性毛霉菌病患者的治疗。

生物活性

Isavuconazole (BAL-4815, RO-0094815) 是新型超广谱三唑类化合物，对酵母、霉菌和双态性真菌具有活性，抑制cytochrome P450 (CYP)依赖性的14α-lanosterol脱甲基作用，以此抑制真菌细胞膜麦角固醇的合成。

体外研究

Isavuconazole (BAL-4815) shows good activity against all Candida spp., with active MIC 50 of 0.004 mg/L. The MIC 50 s/MIC 90 s range from 0.002/0.004 mg/L for C. albicans to 0.25/0.5 mg/L for C. glabrata . Isavuconazole has potent in vitro activity against most common Aspergillus species, Purpureocillium lilacinum , and Scedosporium apiospermum . Isavuconazole shows potent activity against molds, yeasts, and dimorphic fungi. Rhizopus isolates have MIC values to isavuconazole as low as 0.12 µg/mL with others as high as 32 µg/mL. In the study of pharmacokinetics and pharmacodynamics of isavuconazole against the GFP transformant, F/11628, NIH 4215, and F/16216, the modal MICs of isavuconazole are 1, 8, 1, 4 mg/L, respectively.